首页 > 生活 > 发现 > 正文

寻访胜利之药

2009-10-26 11:02 作者:鲁伊来源:三联生活周刊 2009年第39期
“极度自信,甚至可以说是自大。”去年12月,当诺和诺德研发的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽(liraglutide)预计上市后使用的商品名“Victoza”被披露给该公司股东后,40岁的医药顾问斯考特·斯托梅罗(Scott Strumello)在自己的博客上如是评价。

洛特·库德森

“极度自信,甚至可以说是自大。”去年12月,当诺和诺德研发的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽(liraglutide)预计上市后使用的商品名“Victoza”被披露给该公司股东后,40岁的医药顾问斯考特·斯托梅罗(Scott Strumello)在自己的博客上如是评价。

的确,在这个新药研发上市相对冷清低迷的阶段,在一款药物还未获得美国和欧盟药物监管部门审批之前,就事先张扬出一个很明显十分招风的名字——Victoza与英文“胜利”(Victory)一词的相似,绝非偶然——实在不能算一种谨慎的做法。

不过,随着今年7月利拉鲁肽如期成功获得欧盟上市许可,一切似乎变得顺理成章,而当它在美国、日本和中国等地相继进入审批程序后,诺和诺德的“沉不住气”,仿佛更可以解释为胸有成竹的表现。日前,本刊记者前往丹麦哥本哈根诺和诺德总部,一探这种被称为“糖尿病治疗领域革命性突破”的药物背后的究竟。

拯救张三

或多或少,你肯定认识某个像这样的家伙:50岁出头,有点儿发福,虽然单位体检刚被医生查出高血糖,他自己可觉得身体倍儿棒,吃嘛嘛香,没什么好担心的。他不太管得住自己的嘴,可能还抽点烟喝点酒,他也不怎么爱运动,下班回家坐在电视机前,一“潜伏”就是一晚上。他偶尔心血来潮地测一次血糖,三天打鱼两天晒网地吃着降血糖药,一年也不去一趟医院。

根据国际糖尿病联盟(IDF)与世界卫生组织(WHO)截至2005年底的统计数据,在全球2.46亿糖尿病患者中,至少有60%——1.5亿人——拥有这样的经历。

在糖尿病研究领域,通常把这种糖化血红蛋白在9%以上的患者定义为“血糖没有得到良好控制的人”,与之相对,如果糖化血红蛋白在7%以下(美国食品与药品监督管理局制订的标准),就被认为“控制得好”。日前,德国Bad Lauterberg糖尿病中心主任迈克·纳奥克(Michael Nauck)接受本刊记者采访时指出。

好与不好,也许在最初的10年中并不会有太大差别,然而,那之后,情形迥然有异。“由于血糖没有得到良好控制,60到62岁之间,就会出现糖尿病的轻型并发症,而一个血糖控制得好的人却可能直到68岁仍不会出现这种情况。”诺和诺德公司全球首席科学官唐迈之(Mads Krogsgaard Thomsen)指出。这里的“轻”,只是相对而言,它们包括糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病。而与之相对的重症并发症——脑卒中、心脏病、肾衰竭、失明、截肢——却会夺走一个人的行动能力甚至生命。

科拉鲁肽的雄心

“其实,早在2000年前后,糖尿病学界就已经达成共识,血糖控制得好可以显著降低糖尿病及其并发症的危险。例如,糖化血红蛋白每降低1%,比如从9%降到8%,就可以减少37%的微血管病变、14%的大血管病变以及21%的死亡。”纳奥克指出,“但是,要实现这一目标,并不容易。”

关键在于,降低血糖只是一个方面,与之同等重要的,还有控制体重、控制低血糖风险和控制心血管病风险。

在Ⅱ型糖尿病的治疗中,体重控制是一项最大的挑战。这不仅因为肥胖本身就是导致糖尿病和心血管病的风险因素,还因为随着年龄增长,新陈代谢减缓,人通常更容易发胖。此外,许多糖尿病药物的副作用,也会导致体重增加。

低血糖的风险也不容忽视。出现过低血糖的患者通常都会减少服药剂量或停药,后果就是糖化血红蛋白值攀升,并发症的风险增加。

另外,3/4的Ⅱ型糖尿病患者都有高血压,而研究显示,如果能将收缩压降低5.6毫米汞柱,心血管疾病的死亡风险可以降低18%以上。

“在目前的临床实践中,并非没有办法满足全部这些需求,如果一个病人足够听话。”纳奥克说,“足够听话的病人”每天需要早上9片,晚上7片,睡前3片,服用一共19颗药丸,8种以上不同的药物——这尚且不包括胰岛素。

那么,有没有一种药物,可以满足以上种种需求呢?洛特·库德森(Lotte Bjerre Knudsen)认为她找到了答案。在丹麦诺和诺德总部,她以“GLP-1之母”著称。

GLP-1,是胰高糖素样肽-1的英文缩写。它是肠道细胞合成的一种多肽,可以刺激胰岛素分泌、抑制食欲、减少肝糖输出、减缓胃排空。所有这些作用,都有助于降低血糖。而且,由于它具有葡萄糖依赖性,只在血糖升高时才发挥作用,可以显著降低以往降糖药容易导致的低血糖风险,近几年来,各大药厂纷纷对这一方向的糖尿病药物表现出浓厚兴趣,市场竞争渐有白热化之势(关于GLP-1类药物的作用机制和研发历史,请参阅《三联生活周刊》2008年第13期58~61页报道的——《大象的新腿》)。

早在1991年,洛特和她率领的团队,就开始了GLP-1的研究工作。GLP-1制成药物最大的难关,就在于它极易被分解,在人体内的半衰期只有2分钟。在1992到1995年,洛特及其同事找出了GLP-1如此短命的原因,原来,是一种名为DPP-IV的蛋白酶,可以识别出GLP-1的生物记号并对其加以定点清除。在弄清楚这一原理后,洛特开始着手用分子工程学方法,对GLP-1的结构进行改造,并于1997年发现了利拉鲁肽这一化合物。
“我们找到一个非常棒的方法,先是偷梁换柱,把人体GLP-1中的一个氨基酸换掉,让它容易和血液中的白蛋白结合,然后又在整个氨基酸链上最容易被DPP-IV切断的部分,附加一个C-16脂肪酸,让它来充当肉盾。动了这两下手脚之后,得到的利拉鲁肽的半衰期就延长到了13个小时,而且吸收的速度也变慢了。一下子,它就有希望被制成药物了。”

不过,拿到一个有希望的化合物,还只是通向最终药物的一小步。在动物试验中,由于观察到注射利拉鲁肽的小白鼠患甲状腺癌的风险有增加现象,这一项目几乎夭折。幸好,在灵长目动物身上进行的试验发现,利拉鲁肽作用于灵长目动物甲状腺内GLP-1受体的机制与啮齿类动物有很大不同,并未显示出增加致癌风险,项目才得以继续。

此后,在进入临床人体试验时,又遇到了导致恶心副作用的挑战。“最头痛的是恶心的问题,”洛特撇撇嘴,“打下去就会吐的药,谁肯接受?”不甘心失败的她想尽各种方法,最后终于发现,如果在正式用药前一周先少量给药,让人体习惯这种新的化合物。

阅读更多更全周刊内容请微信扫描二维码下载三联中读App,注册就有红包哦!

版权声明:凡注明“三联生活周刊”、“爱乐”或“原创”来源之作品(文字、图片、音频、视频),未经三联生活周刊或爱乐杂志授权,任何媒体和个人不得转载 、链接、转贴或以其它方式使用;已经本刊、本网书面授权的,在使用时必须注明“来源:三联生活周刊”或“来源:爱乐”。违反上述声明的,本刊、本网将追究其相关法律责任。

《立冬》现已上线即刻前往 App Store 搜索“三联生活节气”体验更多精彩。

《霜降》 《寒露》 《秋分》

微博@三联生活周刊
微信:lifeweek
扫描下载三联中读App
三联中读服务号