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新型戒烟药的发明与是非

2009-01-12 14:59 作者:曹玲 2008年第47期
柯卓生(Jotham Coe)是一位美国药物化学家,他热爱棒球、马拉松、游泳和户外运动,曾经去加拿大荒无人烟的荒野坐独木舟漂流。“我的爸爸、叔叔和姑姑都抽烟,我从小就在这样一个环境中长大,觉得抽烟是一件再自然不过的事情。从16岁到30岁,我反复戒了5次,终于在30岁时戒掉了。”他说。

戒烟药物伐尼克兰的发明者柯卓生

柯卓生(Jotham Coe)是一位美国药物化学家,他热爱棒球、马拉松、游泳和户外运动,曾经去加拿大荒无人烟的荒野坐独木舟漂流。“我的爸爸、叔叔和姑姑都抽烟,我从小就在这样一个环境中长大,觉得抽烟是一件再自然不过的事情。从16岁到30岁,我反复戒了5次,终于在30岁时戒掉了。”他说。

1988年,柯卓生博士毕业后进入美国辉瑞制药公司从事研究工作,1997年发明了不含尼古丁的戒烟药物伐尼克兰,商品名为“畅沛”(Champix)。畅沛于2006年被美国FDA批准上市,已在83个国家和地区销售,新近登陆中国。

发现“畅沛”

初入辉瑞时,柯卓生从事肿瘤研究,1994年转向神经科学,从事抑郁症和焦虑症的药物研究。那时,无论从药学的角度还是从生物学的角度,中枢神经系统疾病的研究都比肿瘤研究有更多进展。后来,一个偶然的机会,让他进入了戒烟药物的研发团队。

“你知道为什么戒烟如此困难?原因就是尼古丁成瘾。”他说这话时一副无所不知的神情,“当你抽一口烟时,肺部会非常有效地传递尼古丁。尼古丁通过主动脉直接到达大脑,速度比传导到其他神经中枢都快。随后它会激活脑内的尼古丁受体,最终在神经元信号传递的终端释放多巴胺,让吸烟者产生满足感。”

多巴胺是一种神秘的激素,被称为“快乐的源泉”。当画家面对美丽的风景产生创作冲动时,当恋人们反复品尝爱情的甜蜜时,大脑内会分泌大量的多巴胺。这是一种神经传导递质,负责情欲、感觉、兴奋和幸福的信息传递。吸烟能促进多巴胺的分泌,带来愉悦的感觉。“当长时期不吸烟时,尼古丁不作用于受体,多巴胺就会消失,吸烟者会感到不舒服,于是就不由自主地再次吸烟,使尼古丁再次作用于受体,释放多巴胺,产生满足感。”

之前,人们对尼古丁在大脑内的作用机制并不了解。上世纪70年代出现了尼古丁替代疗法的戒烟药,帮助吸烟者戒烟,这种疗法通过使用尼古丁咀嚼胶或者尼古丁贴剂等药物,向人体提供部分尼古丁以代替从烟草中获得的尼古丁。不过讽刺的是,通过咀嚼胶释放的尼古丁通过口腔黏膜进入体内,也会被人体很快吸收,使用者中有37%的人开始对咀嚼胶成瘾。而尼古丁贴剂是通过皮肤吸收的,较为缓慢,不容易引起依赖。“所以说,尼古丁成瘾是和吸收速度有关的。”柯卓生说。

当时,辉瑞研究人员的想法是设计一种不含尼古丁的特殊药物,既能和尼古丁受体结合,又只产生部分作用,最后生成少量多巴胺,让整个戒烟过程轻松容易一些。“如果把尼古丁比作100瓦的灯泡,药物就是40瓦的灯泡,只会产生少量的多巴胺,能够避免出现多巴胺较低的情况,让戒烟者避免产生不适。与此同时,药物会把受体上原本由尼古丁占据的‘坑’填满,就算再有尼古丁过来,也没有位置了。如果服用药物的同时又抽烟,尼古丁将不会再起作用,多巴胺不会出现迅速上升的峰值。这相当于抽一支不含尼古丁的烟,于是吸烟不能带来愉悦感,就不会再上瘾。”柯卓生说。

他们最初的设想非常美好,于是决定从植物中找到对付尼古丁的物质,因为尼古丁本身就是由植物产生的。1993年,一位研究人员从植物中分离到一种名为金雀花碱的化合物,能使尼古丁在大脑内的转换率降低。随后他又发现,如果对金雀花碱进行修饰,加上一个溴原子变成溴化金雀花碱后,活性会变成原来的100倍,使用剂量只需原来的1%。但是从植物里提取的金雀花碱贵得令人咂舌,每公斤售价高达170万美元,合成溴化物成本太高。正是这时候,柯卓生作为一个化学家加入了戒烟药物的研究团队,任务是人工合成溴化金雀花碱,从而降低成本。

一开始他并没有直接合成金雀花碱,而是合成了一个类似化合物,随后用了一年半时间对其进行各种修饰,但是得到的化合物都只能占据尼古丁受体的“坑”,却没有办法“发光”。后来,柯卓生发现了来自植物的另外一种化合物,是吗啡结构的一部分,和之前合成的化合物有相似的结构,于是柯卓生开始从研究吗啡的化学家那里寻找思路。

有一天,药物发现史中重复出现的一个主题出现了,那就是偶然。当时柯卓生读到一篇吗啡专家发表于1979年的论文,故事就从这里开始。

吗啡是鸦片中的成瘾物质,属阿片类药物,会与另一种专门与阿片结合的受体结合,导致成瘾。吗啡专家的这篇论文对能够占据阿片受体位点的化合物进行了研究,他改进这个化合物,制造出几个新的化合物,其中4号化合物是将氮原子从侧环转移到中间位置。论文作者断言,4号化合物对阿片受体完全没有作用。随后近20年,这篇论文一直在故纸堆里束之高阁,直到柯卓生找到了它。柯卓生决定检验一下这个化合物能否“蹲”上尼古丁受体的“坑”,于是又对它进行了一番“梳妆打扮”,给它加上了一个硝基,结果发现它果真“蹲”上了尼古丁受体那个“坑”,并且扮演了40瓦灯泡的角色。好事还在后头,在合成硝基化合物的过程中,生成了微量的副产物,经过检验,副产物的作用更好,这就是伐尼克兰,戒烟药畅沛的主要成分。

“我们最终选择伐尼克兰作为备选药物,是因为它不仅能够与尼古丁受体结合,产生少量的多巴胺,而且对尼古丁受体有很强的选择性,对其他受体的结合力则很差,比如对肌肉受体的选择性只有尼古丁受体的1/2600。同时,服用者不会对药物本身产生依赖性。”

随后,柯卓生的话验证了药物发展史中不断重复出现的另外两个主题——不懈的坚持和创新。“发现一个新的、你想得到的化合物,往往需要长期的坚持。同时也需要背后有一些驱动力,要对它有强烈的好奇心,不断寻求新的方法,永不言败,这样你才会发现哪些东西具有潜力,就像我从故纸堆里发现了4号化合物,才成就了伐尼克兰。”

副作用不可避免?

据医药市场研究机构Kalorama Information公司的最新研究报告称,2007年,戒烟药物市场金额达31亿美元,其中36.8%是处方药销售,63.2%是OTC非处方药销售;而2005年,处方药的销售比例仅占12.5%。处方药销售额增加的唯一原因在于畅沛,它使这个产品类别的销售额从2006年的3.85亿美元激增至去年的11.6亿美元。

但今年三季度,畅沛的销量降低了24%,减少至1.82亿美元。这是因为出现一些负面事件的报道,包括服用者情绪抑郁、易激动、行为改变、自杀和自杀倾向等,为此,美国食品与药品监督管理局(FDA)已就畅沛的一些不良反应事件,要求辉瑞在畅沛标签说明上增加有关精神症状不良反应的警示内容。

对此,辉瑞公司的解释是:吸烟者本身就是容易焦虑和沮丧的人群,而戒烟通常会伴随尼古丁戒断症状和已有精神疾病的加重,所以目前尚无科学证据明确显示畅沛和上述精神不良反应事件有直接因果关系。在被问及畅沛的不良反应问题时,柯卓生说:“因为戒烟本身就是一种生活方式的改变,可能给戒烟者带来很多不适,比如焦虑、抑郁、无法集中精力等戒断症状,畅沛的设计初衷就是帮助大多数戒烟者减缓戒断综合征。况且,在现实世界中,每个个体都是有差异的。新药发布后,实际上都会有一个对关于不良反应的监控过程。只有这样才能够真实反映出药物的使用状况,让医生更好地使用药物进行治疗。无论是否接受药物治疗,戒烟本身即与潜在精神疾病的恶化相关。如果出现任何不适或者副作用,需要立刻停止使用并且和医生沟通。”

在问题弄清之前,FDA称其药物评价和研究中心将与辉瑞合作,密切关注不良反应事件并展开进一步的详细研究。

事实上,畅沛是第一批专门针对大脑中受体家族而设计的药物中的一员,这种特殊性让它备受关注。尼古丁受体和疼痛、情绪、记忆、注意力以及其他认知功能有关,它的影响如此广泛,其中的诸多机制远未被了解。哥伦比亚大学研究受体的生物学家洛纳·柔(Lorna Role)说:“大脑内发生的化学反应非常复杂。一点尼古丁就能开启一扇大门,释放所有主要的神经递质,这意味着会‘飞出’更多的多巴胺、谷氨酸盐、伽马氨基丁酸……这些过程就像一个错综复杂的故事,类似畅沛这样的药物会出现副作用,我一点也不感到惊奇。”

洛纳认为,这或许和选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)的发展过程类似。SSRI是一类治疗抑郁症的药物,包括百忧解、左洛复、帕罗西汀、兰释等。当年,SSRI上市时,也被认为会引起精神副作用,甚至引发患者的自杀念头。第一代这种药物,包括百忧解在内纷纷声名狼藉,虽然百忧解只有较小的副作用,比如消化不良和性趣下降。后来开发的此类药物进行了改进,通过结合特定的复合胺受体来减少副作用。

“通过平衡药物活性来提纯、修饰化合物非常重要,这需要时间。瞄准尼古丁受体的戒烟药具有巨大的潜力,随着时间的推移将会出现更成熟的戒烟药。”洛纳说。

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