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刺五加事件

2008-10-27 14:36 作者:陈超 2008年第38期
“与前几年的葛根素注射剂、鱼腥草注射剂不良反应事件相比,这次的刺五加注射剂事件从发生、上报到停用、调查,前后仅用了不到两天,国家反应速度之快前所未有。”药物工程专家叶光祖告诉本刊记者。

10月9月,红河州第四人民医院救治的刺五加注射液事件幸存者

“与前几年的葛根素注射剂、鱼腥草注射剂不良反应事件相比,这次的刺五加注射剂事件从发生、上报到停用、调查,前后仅用了不到两天,国家反应速度之快前所未有。”药物工程专家叶光祖告诉本刊记者。

10月6日,云南食品药品监督管理局报告,云南红河州第四人民医院有6名患者使用黑龙江完达山制药厂生产的刺五加注射液之后出现严重不良反应,其中3例死亡。第二天,卫生部与国家食品药品监督管理局就发出紧急通知,暂停销售、使用黑龙江完达山制药厂(2008年1月更名为完达山制药股份有限公司)生产的刺五加注射液。

“2006年的鱼腥草注射剂事件是我国中药注射管理的分界线。此前,人们普遍认为中药注射剂是安全的治疗方式。”国家食品药品监督管理局药品评价中心专家、原海军总医院药剂科主任孙忠实对本刊记者说。鱼腥草事件后,人们开始关注中药注射剂的不良反应,国家食品药品监督管理局针对中药注射剂出台了一系列文件,从中药种植、生产管理等方面规范中药注射剂市场。“但中药本身成分复杂,目前市场上的中药注射剂除有效成分之外还有不少未知成分,解决如何辨析、提纯中药中有效成分的问题,科学地控制中药注射剂中的各种化学成分,才是中药注射剂的发展方向。”在孙忠实看来,在实现生产、种植的规范化之后,中药注射液将走上科学计量的标准化之路。

输液之祸

“这是我老伴第一次因为高血压输液。”王荣告诉本刊记者,他50岁的妻子王智辉已经患高血压8年了,“平时自己在家感觉不舒服的时候就测量一下血压,都是口服降压药”。9月26日,王智辉感觉头昏,一测血压,“高压160,低压120,我当时就慌了”。王荣是红河州开远市铁通公司的调度,当天他就请假陪妻子到红河第四人民医院就诊。“医生告诉我要住院输液,我也不知道输的是什么,只知道一天早晚各一瓶。”就诊当天,王智辉就住进了第四人民医院的7号病房23床。整个国庆长假,王荣都没有离开妻子,每天守在病房里,照顾妻子的饮食起居。输液的时候他仅仅注意到那个瓶子里的褐色液体叫刺五加,是种中药,病房里不少人都输这个。他只是遵从医生的叮嘱,“我老伴身体不好,要滴慢一点,100毫升的液体要输近一个小时”。

医生每天给王智辉测量血压,或许出于对医生的信任,王荣对妻子确切的病情也不了解,只是看着妻子的饭量逐渐增大,到10月4日,“已经能自己下床活动了”。到10月5日早8点半,护士进来给王智辉输液,王荣照例陪着妻子,可是输完半瓶多的时候,王智辉忽然说感到胸闷、心口疼。正当王荣一筹莫展,王智辉又开始上吐下泻,几分钟时间已经昏倒在床上。“我当时的第一反应是把输液的调节器关掉,然后马上喊医生。”这时是上午9点,幸运的是王智辉的只输进约2/3的液体。

五六名医生和护士立刻对王智辉进行急救。“当时的血压已经降到高压70,低压不足40。”王荣向本刊记者叙述时仍然心有余悸,当时他已经惊呆了,在一旁看着医生给妻子输氧、输液,“手脚上插的全是针”。直到10月5日下午,他才看到妻子微微睁开眼睛,“但她只是不停地说自己头疼、胸闷、浑身的肌肉都疼”。王智辉的意识虽然恢复,情况依然不容乐观,抢救仍在继续,王荣在抢救的医生中发现一位专家模样的人,胸牌是解放军59医院肾内科主任王云山,毅然决定第二天就将妻子转院到59医院。

“再不转院就危险了。”王荣已经失去了对第四医院的信任,可是10月6日转到59医院后得到的却是妻子的病危通知书。

“大夫告诉我可能是药物引起对肾的损害,所以连续两天进行透析,每次3小时。”透析之后,王智辉的病情逐步稳定,症状有所减轻,可是并没有完全脱离危险,浑身依然水肿不消。

不过与李壮(化名)比,王智辉还算幸运。10月5日上午几乎与王智辉同时静脉滴注刺五加注射液的李壮成为第一位遇难者。54岁的李壮在红河州开远市一家工程队工作,几次承包第四人民医院的装修工程,“跟医院的大夫很熟”。李壮的女儿李萍(化名)告诉本刊记者,“我爸平时有颈椎病和高血压,经常头疼。因此不时到这家医院找相熟的医生给自己看病开药”。李壮每次就医几乎都独来独往,很少用妻子儿女陪着,家人对他的用药也从不过问。

据李萍叙述,10月4日,李壮对家人说自己有些头疼头晕,就到离家不远的第四人民医院看病,回来后说5日还要去接着输液。到5日上午,李壮熟门熟路地来到医院,坐在急诊室的注射室里。“同来的原本还有一个老乡,输液开始后就离开了。”现在已经无法还原李壮在急诊室中输液的情形,10点20分左右,李壮已经输完液走出急诊室。走廊里一位认识李壮的医生认出了他,见他捂着胸口一脸痛苦。这位医生赶忙领他去做心电图等检查,就在检查过程中,李壮突然喊冷,瑟瑟发抖,几名医生以为他是感冒发烧,给他盖上被子。他的病情进一步恶化,与王智辉一样开始呕吐、腹泻。11点,李壮的妻子和儿女接到医院的电话,等他们赶到医院,李壮已经不能说话,“大夫和我们询问病情的时候,他只能用点头和摇头,或者用手指着身体的某个部位”。

10月5日上午,从王智辉到李壮,第四人民医院共有6名患者出现相同的症状。“这是一个噩梦的开始。”一名护士形容。李壮是6人中反应最激烈的一名,也最先进入ICU(重症监护室)。到20点,李壮的家人得到医院的病危通知单,上面写着,“药物引起暂时性休克”,这时的李壮已经意识模糊,全身高热,体温升到40摄氏度以上。李萍说,“我们只能用冰袋给他降温,在他全身擦酒精”。可是收效甚微,6日凌晨1点,李壮精神似乎略微恢复,要起身上厕所,医生不允许他下床。“他说不出话,但是情绪特别激动,拼命挥胳膊。”大夫见状给他注射一针安定,“我爸当时睡着,但从此再没有清醒过来”。

药的疑惑

10月6日,6名患者的抢救持续了一整天,下午,李壮做了穿刺,之后送去做肾透析,从肾透室出来不久就口鼻出血,在抢救30多小时后不幸去世。死亡证明对于死亡原因的解释有些模糊,“药物引发过敏性休克,造成肾功能衰竭”。当时李壮的几个儿女就尸检产生了分歧,有人认为应该进行尸检,找到真正的死亡原因,有人则表示不愿让父亲再受皮肉之苦。李壮去世后8小时,张培香成为第二名遇难者,到10月7日下午,与王智辉一同转入59医院的另一名患者也离开人世。李家的儿女也达成一致,要求法医对父亲进行尸检。尸检后,法医的解释是,“患者死亡不是因为身体固有的疾病,有可能是药物造成,具体结果则要等两周后的药物检验结果出来后才能断定”。而另外3名出现不良反应者除一名症状较轻、已转入普通病房外,剩下两名虽然已经脱离生命危险,但情况不容乐观,王智辉依然水肿未消,另一名患者仍不时神志不清,经常陷入梦呓。

杨德礼说,不良反应出现后,内科立即按照输液反应进行处理,首先给患者进行全面的内脏检查,也使用透析等手段,但效果不明显,于是组建专家组对病症进行分析。最终,将病因锁定在刺五加注射液上,据院方称,几名发生不良反应的患者第一组输入体内的药物都是“刺五加注射液”,并且都是输入体内不久发病。“刺五加在我们医院已经使用了两三年,并不是什么新药。”第四人民医院内儿科主任杨德礼说,“当天我们医院总共有19人使用了刺五加注射液,其中6人出现不良反应。”当患者增加到4名的时候,医院开始上报。第二天,卫生部和国家食品药品监督管理局就发出紧急通知,暂停销售使用出现不良反应的两个批次注射液,同时派调查小组分别赴云南和黑龙江展开调查。

10月8日,红河州政府就刺五加事件召开新闻发布会,云南省“红河刺五加注射液事件”专家组组长、昆明医学院第二附属医院医务部主任孙跃民介绍说,6名患者在用药时没有混合其他药物,而且他们在同一家医院的不同科室使用刚更换批号的刺五加注射液,随后发生不良反应,结果造成神经、消化、泌尿等系统损害。也有消息称,这批药物的来源渠道完全正常,造成事故的原因可能是药品质量不合格。孙跃民说,“我们在州第四人民医院检查黑龙江省完达山制药厂生产的这两个批号的刺五加注射液时,发现这批药从颜色上看深浅不一,有的看上去有些混浊,有的有橡皮鼓包,初步断定其属于不合格产品。但具体原因仍需确切的检验结果才能判定”。

此时,黑龙江完达山制药厂已经停产接受调查,“现在还不能说是药物质量问题。”该公司一名工作人员向本刊记者强调。该企业于1961年建厂,2007年完成股份制改革,主要产品就是刺五加和双黄连系列中药制剂。据黑龙江农垦总局经委主任郭来滨说,“刺五加根茎生产是完达山制药厂的一种发明专利,以前从来没发生过问题,所以我们也感到很蹊跷”。截至10月11日,公司已经召回两批次3600瓶注射液。据该公司工作人员介绍,这两批次产品总共生产4.8万瓶,除召回的产品外,其余产品已经被使用。

脆弱的中药注射剂

“1975年我参加1977年版国家药典编纂的时候,中药注射剂共有23种。那个时候属于军管时期,医药审批不严格。到上世纪90年代,国家药典中没有一种中药注射剂。到2000年版的时候,药典收录两种,2005年的时候增加到4种。之所以这么谨慎,就是因为中药注射剂中很多成分不明确,容易引发不良反应。”中华人民共和国药典委员会执行委员周超凡告诉本刊记者,有调查表明,中成药的不良反应中,由中药注射剂造成的比例高达76%以上。

“这次事件不是某种药物的质量问题,而属于中药注射液的药物警戒。”药物不良反应指的是正确的用法用量、合格的药品造成的与临床用药目的不相符的对人体有害的影响,而目前医学界普遍使用的概念是“药物警戒”,即不一定是合格的药品,也不一定是正确的用法用量造成的损害,可以说是广义的“不良反应”。如果放在“药物警戒”的范畴下考察药品的生产和使用,中药注射液存在特有的脆弱环节。周超凡说,他曾在全国政协会议上提案,要求对于上市的中药注射剂进行再评价,重新对原有的注射剂进行规范,“中药注射液的脆弱环节正随着我国药品监管制度的完善逐步得到加强”。

中药用于针剂是对传统中医治疗方法的突破,与口服不同,“中药很多属于植物入药,很多植物蛋白、大分子有机物如果不过滤干净,直接进入血管是非常危险的”。周超凡对本刊记者说,这是中药注射液生产的第一个难题。近年来,随着生产工艺的进步,这个问题基本得到解决。可是中药本身就具有不稳定的特性,曾任同仁堂药物提炼厂厂长的张能荣对本刊记者表示,同一种药物在不同的时间采摘,成分比例就会发生变化,“在8月份采摘杜仲时,其中的有效成分京尼平甘酸含量为2.2%,到9月份就变成0.9%,10月份又变成0.5%。大量的中药没有这样的定量研究,在不同的采摘时间、地点、气候等条件下,药物成分都会不同,因而容易造成不同批次的中药质量差异很大”。

“中药注射剂与西药的使用方法也不尽相同。”宣武医院药房的林晓兰主任向本刊记者介绍,中药与西药在诊断和用药方面往往是两种不同的体系,中医的辨症与中药的温、热、寒等性质相配。“中医辨症之后可能会根据患者的体质同病异治。”林晓兰介绍,例如刺五加用于治疗高血压,但刺五加属于补益的药,需要针对病人的体质,分辨是实症还是虚症,如果是实症,说话气粗、容易上火、脸色发红,往往不适用刺五加等补益的药物。“中药注射剂的使用应该遵循中医的诊断模式和辨症方法,否则也容易出现不良反应。”

此次刺五加事件出现后,各地纷纷上报注射液的不良反应。事实上,医学界近年来始终保持对刺五加等中药注射液不良反应的关注。宣武医院就对2004到2007年119例刺五加注射液不良反应进行研究,这119个病例中就有一个属于过敏性休克,也出现心悸、血压降低、昏迷等症状,经输液治疗一小时后好转。“出现如此严重并且致命的后果还是第一次,因此对药物质量应该特别关注。”张能荣告诉本刊记者。

几位专家一致认为,以上问题因为今年实施新的中药注射液技术要求会有所改善,真正的症结在于对中药中成分的比例、药理、化学成分认识不足。《常用中药成分与药理手册》中记载,刺五加在不同部位的化学成分不同,总共包含超过30种化学成分。刺五加的功能则有10种之多,对中枢神经的作用中就包含兴奋作用、抑制作用和抗惊厥作用3种。张能荣说:“兴奋作用和抑制作用相反,因此可能因为用药量不同而产生完全相反的作用。就是因为对于哪些成分的具体作用不清楚,对于药材中有效成分的控制不足。解决有效成分科学的分析和计量,即标准化问题,是解决中药注射剂药品安全的关键。”

从规范化到标准化——跨越发展之路

“中药注射液的发明是我国中药产业的一次跨越式发展。”张能荣告诉本刊记者,日本是全球中药出口最多的国家,日本对于中药的药理研究在一定程度上已经超越了我国,《日本津村顺天堂》的药方中,对每味药的有效成分、化学结构以及药理作用都有详细记载。“我国在药理分析和研究上落后于日本,但他们在中药注射剂上始终没有突破。”

新中国第一种中药注射剂“抗601”诞生于上世纪60年代的上海,“那时我还在上海中药一厂当学徒。”张能荣说,在全国抗生素紧缺的情况下,中药抗菌注射液成为努力的方向。“抗601”是用金银花、黄芪等6味中药混合制成。那时就是把中药熬好,加上滑石粉,促进沉淀,再用沙滤棒过滤。“由于工艺落后,产品质量极不稳定,每个月只能出厂一批。即便如此也有大量患者出现注射部位疼痛、红肿等反应。”张能荣说,后来研究发现,只采用金银花和黄芪两种药物与同时采用6种的疗效是相同的,“这得益于绿原酸等有效成分的发现,药的种类越多,不确定的成分越多”。从复合药物到单一药物的转型促进了中药注射液的第一次发展。

张能荣说,随着中药注射剂有效成分研究的发展,中药注射剂在上世纪末有重大的发展。“不同药物的提纯有了一些针对性的工艺。”根据药物中有效成分的溶剂和最佳溶解温度差异,形成水溶和有机溶剂提纯两大类,“有些药物用70摄氏度的水溶解出其有效成分,有些则需要煮沸。目前比较常用的是酒精等有机溶剂,通过渗滤或加温回流等方法提取药物的有效成分”。工艺的改进也促进了中药注射液市场的繁荣。从1999到2005年,全国中药注射剂市场的平均增长率达到35%,2005年的增长率更是高达81.2%,中药注射剂的市场接近2.5亿元的规模。

2006年的鱼腥草注射液风波给高速发展的中药注射剂行业蒙上一层阴影。2006年国家食品药品监督管理局接到各地使用各类鱼腥草注射液的不良反应报告。截至2006年4月13日,国家药品不良反应监测中心接到222例鱼腥草注射液的不良反应报告,甚至出现导致死亡的病例。到2006年6月1日,国家食品药品监督管理局叫停7类鱼腥草注射液。

“这是我国中药注射管理的分界线。”孙忠实告诉本刊记者,他当时坚决主张禁用鱼腥草注射液。鱼腥草事件后,国家针对中药注射出台了一系列管理措施。2006年6月28日,发布了《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知(征求意见稿)》,拟对中药注射剂的注册加强管理,并对已上市品种进行完善;2006年8月,又实施了中药注射剂提高标准行动计划;2007年,国家食品药品监督管理局下发[2007]504号文件,对中药注射剂的工艺核查工作全面展开。

“针对中药的植物特性,对于种植和生产环节我们有了更多的控制措施。”孙忠实说,早年所倡导的GAP(良好的植物药种植规范)和GMP(良好的生产管理规范)通过一系列的规定得以落实。“GAP是从法国酿酒用红葡萄种植规范中吸收的经验,按照统一标准规模化种植药用植物,可以有效地控制因气候、采摘时间、产地等因素造成药物性质的差异。GMP则督促各生产厂家对药物的有效成分进行控制。”

到今年,中药注射液生产的技术要求已经正式实行,“与旧的技术要求相比,新规定的最大特点在于对可控成分的要求提高了”。原有的中药注射液生产技术要求中规定可控成分的比例达到25%,新的技术要求达到了80%,即要求药材入药有效成分必须达到80%以上。而且还规定要对剩下20%的成分进行测定,“了解其他成分是什么,才能知道是否会对人体造成伤害”。同时要求中药注射液的药理、毒理实验必须在国家指定的GRP实验室中进行,“仅实验费用就超过200万元,甚至超过以往研制一种注射剂的资金”。

新标准主要针对药品注册,正式执行之后又带来一个新的问题,目前市场上约有120种中药注射剂,“其中一半以上是在旧的标准下通过审批的,新的标准在整个市场中完全实现还需要一个过程,因此需要加强对原有中药注射剂品种的再评价,才能规范全国的中药注射剂市场”。叶光祖告诉本刊记者。

在孙忠实看来,实现种植、生产和市场的规范化之后,中药注射液需要实现对所有成分的科学控制,可控成分从25%上升到80%正体现了这一趋势。“中药就像矿石,要把其中的有效成分提取出来,在化学结构、性质明确的基础上制造注射剂,才能控制其药效和不良反应。”目前川芎嗪注射液已经被提纯为单体,“不良反应可以减少70%到80%”。提纯为单体的注射液已经改为西药的注册管理,医学界也有观点认为完全提纯成单体制造注射剂的方法违背了中医药物相互作用的原则。“但解决中药注射剂不良反应问题的关键,仍然是实现对其中化学有效成分的测量和控制,才能建立中药注射剂的科学标准。”

 

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