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ASCO年会传真

2008-08-04 06:03 作者:鲁伊 2008年第24期
然而,1965年4月9日,第一届ASCO年会上,当70多位ASCO创始成员和特邀嘉宾聚集在费城著名的贝尔菲史丹佛旅馆(这家旅馆因为是1976年军团病事件的发生地而在流行病学史上声名赫赫)会议大厅中,讨论慢性白血病和骨髓瘤的治疗进展时,他们的目的,绝不仅仅是成为更好的买家。

Peter MacCullum癌症研究中心的科学家在检查癌症患者的病理学样本

ASCO,是美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)的英文缩写。美国医学领域各种协会多如繁星,但ASCO的分量不同凡响。它的2.5万多名成员,几乎都是活跃在肿瘤治疗第一线上的临床医生。与学院派的研究者不同,这些医生的意见,直接影响到癌症患者的治疗方案。鉴于抗癌药物几乎是全世界制药业巨头们最主要的盈利来源,而美国又是全球第一大药物消费市场,每年的ASCO年会,由此成为各大制药公司最重视的“临潼斗宝会”——过去一年中最重要的研发进展、最关键的临床试验结果,都要在这次会议上货卖识家,而这个年会上的新动作,也会在未来一年甚至几年中成为全球癌症临床治疗的风向标。

然而,1965年4月9日,第一届ASCO年会上,当70多位ASCO创始成员和特邀嘉宾聚集在费城著名的贝尔菲史丹佛旅馆(这家旅馆因为是1976年军团病事件的发生地而在流行病学史上声名赫赫)会议大厅中,讨论慢性白血病和骨髓瘤的治疗进展时,他们的目的,绝不仅仅是成为更好的买家。

由阿诺多斯·古茨密特(Arnoldus Goudsmit)医生起草的ASCO宗旨中,将重点放在癌症患者身上,使他们可以从治疗中确实受益,被放在第一位。这与当时主流的以研究癌症发病机理为主的大多数学术协会明显有别。当着眼点是活生生的人而不是冷冰冰的肿瘤时,许多做法都会不同。一个最明显的特征就是,“医生教育”是ASCO年会上的重头戏。

对于各项临床试验的结果,参与者们一方面相当开放激进,愿意接受任何新鲜事物,另一方面又极为严苛保守,对每一个细小的数字都反复质证,不断回顾总结临床中遇到的可能危险因素。所有这一切,都建立于一个基础之上:归根结底,癌症病人是有尊严、有感情、有权利要求正常生活的人,如果疾病本身已经是一种不幸,那么,医学界和制药业的使命,是尽量从总体上减少这种不幸,而不是以某一个简单化的容易量化的目标作为终点。

2008年的ASCO年会,于5月30日到6月3日在美国芝加哥召开。本刊特派记者全程跟踪了整个会议,并将在未来几期中,陆续与读者分享会上发布的最新癌症研究结果和方向。在会议开幕致辞中,ASCO主席南希·戴维森(Nancy Davidson)指出,这次大会重点关注的四个有突破进展的癌症研究领域,相关的研究都完成于美国之外,很多在包括中国在内的发展中国家进行。对癌症的战争并没有国界之分,尽管囿于国情,其他各国在癌症治疗和研究上的投入很难与美国相媲美,但正因为如此,他人的经验和教训才显得更加重要,才能让我们把本已有限的资源,投入到最有效的治疗中。

冰山上的来客

“我们今天会见到很多‘冰山’。”

站在讲台上的迈尔克·艾维尔(Michael Ewer),个子不高,头顶光光,扎条金黄色绣熊猫吃竹子图案的领带,开场白先炫耀自己在卡拉OK厅里媲美多明戈的歌喉,随后又在一个离南北极都十万八千里的大都市里讨论冰山,怎么看都不像个靠谱的专家。偏偏台下1万多名西装革履、表情严肃的医生,似乎都很买他的账,会场里除了艾维尔的大嗓门,就是一片沙沙的记笔记声。

迈克尔·艾维尔是安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的医学教授。根据《美国新闻与世界报道》杂志的排名,这个位于美国休斯顿市的癌症中心是全世界癌症治疗领域的龙头老大。不过,让他最引人注目的,还是他的另一重身份:一名心脏病专家。别忘了,这可是美国临床肿瘤学会的年会,不是美国心脏联合会(American Heart Association)的年会。

“当然,我们要对付的冰山,不是撞沉了泰坦尼克号的冰山,而是癌症靶向治疗药物的心脏毒性。”艾维尔终于转向正题,揭开了他出现在此时此地的秘密。

30亿次。这是人的一生中心脏平均跳动的次数。截至目前,人类智慧所能制造出的任何一个机械装置,都无法再现心脏如此长期维持正常运转的能力。“让心脏拥有这种神奇力量的源泉,在于它强大的自我修复能力。”艾维尔指出。虽然心肌细胞在出生之后就不会再分化,它却可以通过蛋白质的合成不断修复各类损伤。事实上,95%的心肌损伤在根本不会引起我们注意的情况下就得到了修复。这就像《天龙八部》里谭公对谭婆的应对之道:你打得快,我医得更快。

然而,心肌蛋白的这种修复能力并不是没有限度的,遗传缺陷、衰老、感染、高血压、特定维生素缺乏以及药物副作用都可以在加速心肌损伤的同时妨碍心肌蛋白的自我修复。双重打击的结果,是心功能不全(Cardia dysfunction)的出现,情况继续恶化,便会导致不可逆转的心肌细胞死亡,最终表现为可能夺去生命的心力衰竭(Heart Failure)。

医学界很早就发现,为治疗癌症所进行的化疗,常常伴有严重的心肌毒性(Cardiotoxicity),几乎每一个合格的肿瘤科医生在为癌症患者进行化疗之前和之间,都会对他们的心脏病史加以询问,并密切监控。但是,换做靶向药物治疗,这一环节却常常被忽略掉了。

“原因很简单:很多医生认为没有必要。”世界著名的乳腺癌治疗权威、美国华盛顿癌症研究院的桑德拉·斯万(Sandra Swain)教授指出。从理论上讲,分子靶向药物直接作用于癌细胞中的特定分子通道,不像传统的化疗药物那样,没有选择性地对所有生长迅速的细胞——主要是癌细胞,但也包括造血细胞、胃肠道上皮细胞、毛囊细胞和心肌细胞等——痛下杀手,因此也就不太可能存在心肌毒性的问题。事实上,在最早的一批分子靶向类药物上市前进行的大规模临床试验中,并没有观察到心肌毒性的存在。正因为如此,今年初,当美国梅奥研究所(Mayo Clinic)的研究小组宣布,在服用曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名为贺赛汀Herceptin)的乳腺癌患者中,出现心脏衰竭的概率高达1%~4%,患者平均左心室射血量(LVEF,目前评价心脏功能的金标准)下降10%,立时引发了轩然大波。

理论上对心脏无害的靶向治疗药物为什么会出现心脏毒性?解答这个问题必须借助心脏病学家的力量。在深入分析了靶向药物的作用机制后,心脏病学界给出了答案:一些分子靶向类药物所作用的靶点,也是心肌蛋白合成中的关键信号通道。在抑制了肿瘤细胞分裂生长的同时,靶向药物也会妨碍心肌的自我修复过程。这也从另一方面解释了临床上多种靶向药物与化疗药物的配伍方案往往并不能如人们想象的那样带来更大益处的原因——作用于多靶点的不同靶向药物联合使用,也会抑制多个心肌蛋白修复的信号通道,加重心脏的压力。

直到目前为止,针对表皮生长因子受体2(EGFR-2)的靶向药物贺赛汀的心肌毒性问题一直处于争论的中心,然而,在艾维尔看来,贺赛汀所暴露出的问题,也许只是靶向药物未被人们充分认识的特殊副作用的冰山一角。“贺赛汀1998年就获得FDA批准,作为一种抗乳腺癌的明星药物,每年被数十万的乳腺癌患者服用。正是在这种大样本量、长期观察的前提下,心肌毒性问题才进入人们的视线。目前市场上其他的分子靶向类药物没有出现这一问题,并不意味着它们就一定比贺赛汀更安全。原因可能在于,它们上市的时间短,到达群体不够庞大,副作用还未被充分认知。”在他展示的一张错综复杂的心肌蛋白合成信号通道表上,许多靶点被以红色标记,它们是已经上市和仍在研发中的多个靶向药物可能影响到的目标。理论上,这些药物都有可能存在心肌毒性问题,但在临床实验中却很可能完全得不到体现——出于医学伦理,心脏功能受损的患者通常会被排斥在临床试验之外,这种对试验对象的选择令许多问题只有在药物上市一段时间后才会反映出来。

此外,心脏也并非唯一可能受到靶向药物影响的器官。美国凯斯医学中心的乔安娜·布瑞尔(Joanna Brell)指出,随着靶向药物的应用日趋广泛,腹泻、皮肤和指甲的变化、胰腺酶增加、肺间质炎、胸腔积液等等以往未被认识到的、有别于化疗副作用的靶向药物副作用也开始涌现。由于缺乏处理经验和诊断标准,医生常常会表现得无能为力,而它们对患者的生存质量也会有相当大的影响。

但是,所有这一切并不意味着靶向药物的失败。桑德拉·斯万反复强调,靶向药物的进展绝对是过去几十年中人类对抗癌症的最大胜利,因为这些靶向药物的出现,以往在短短几个月中就走向生命终点的患者现在可以活得更长,更好地享受生活。而艾维尔也着重指出,虽然靶向药物也存在心肌毒性问题,但因为它们间接作用于心肌的修复,因此是可逆的。只要在心肌细胞死亡前及早诊断,及早做出反应,心脏衰竭的悲剧是可以避免的。这也正如冰山——“它可能永远存在于大海中,在瞭望者未能意识到它的存在或对其估计不足的情况下,也许是一个巨大的危险。但其实只要偏转很小的一个角度,就可以将它抛在身后。”

多吉美的一小步和一大步

与ASCO大会上动辄几千人出席的新闻发布会相比,6月2日召开的在中国大陆、中国台湾和韩国进行的索拉非尼(Sorafenib,商品名多吉美Nexavar)对晚期肝细胞癌患者作用的随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验结果发布会,多少显得冷清。

这并不是因为结果不尽如人意。在这项有226名晚期肝细胞癌患者参加的试验中,与安慰剂相比,索拉非尼可以将患者的总生存期延长47.3%,疾病进展时间延长74%。“尽管亚太地区的试验中入组患者的病期更晚,患者健康状况更差,肝外肿瘤转移的发生率也更高,因而总体生存期较短,但治疗组与对照组相比,生存期延长和疾病进展延长的幅度还是与2007年公布的全球多中心的SHARP试验结果几乎完全一致。”参与此项研究的中山大学肿瘤中心管忠震教授指出。这就意味着,亚太地区的患者与欧美患者一样,可以从治疗中显著获益。由于亚太地区的肝癌患者无论是发病原因和基因表达都与欧美患者有很大不同(前者主要由慢性乙肝病毒感染导致,后者多为丙肝、酒精性肝硬化和糖尿病发展而来;两者癌细胞中特定基因的表达有很大人种差异,可能影响分子靶向类药物的作用效果),这一点显得特别重要。

然而,这项研究似乎并没能吸引过多的视线。在今年的ASCO大会上,讨论的重心,始终围绕乳腺癌、肺癌、皮肤癌和头颈癌几个领域,肝癌很少被提及,似乎已被遗忘。作为全球第六位的最常见癌症,第三位的癌症致死原因,肝癌为何如此不被关注?

一个解释或许可以归因于研究本身。虽然在统计数字上差别显著,但是,落实到实际生存时间,使用索拉非尼的治疗组患者中位生存期为6.5个月,而安慰剂组——不服用任何药物、不采用任何其他治疗方法——的中位生存期为4.2个月。尽管对实验结果相当兴奋,在接受采访时,管忠震教授也指出,作为一种上市不久的新型靶向治疗药物,索拉非尼的价格相当昂贵,如果完全自费,即使在美国也很少有患者可以负担得起,更遑论作为发展中国家的中国。而在中国大陆,它尚未获得药监局颁发的治疗肝癌的适应症许可,目前仅能用于肾癌治疗。这两大障碍都限制了它对国内患者的实际意义。

但是,当我们更深入地考察这个问题,却会发现,答案也许并没有那么简单。

从2003年开始,无国界医生组织发起了一项名为“被忽略疾病药物研发计划”(Drugs For Neglected Diseases Initiative)的行动。该组织指出,尽管全球制药业在技术上已经达到前所未有的高度,但像疟疾、黑热病、嗜睡症这类预防和治疗起来应该并不困难的疾病,每年仍在全球夺去数以百万计的生命。其根本原因在于,这些疾病主要发生在不发达国家和发展中国家,相对于以欧美为主的全球药物市场,针对这些疾病的药物利润微薄,大型制药公司也就不愿意在这些领域投入研发资金。

肝癌并不属于无国界医生组织被忽略疾病名录中的疾病,但是,一个残酷的真相是,在全球每年新增的62.6万肝癌患者中,美国和欧洲的新增病例分别仅有1.5万和5.4万(中国的数字是34.6万),而在每年因肝癌而死亡的60万人中,美国和欧洲的数字不过是1.3万和5.7万(中国32.2万)(截至2008年5月12日的IARC统计数据)。作为对照,去年美国乳腺癌的新增病例为女性182460例,男性1990例,死亡人数为女性40480人,男性450人。“目前全球的癌症研究,几乎90%以上由美国的纳税人买单。”《华尔街时报》上的一篇文章一针见血地指出,“这就毫不奇怪,全世界的人都该暗自祈祷,如果得病,一定要和美国人站在同一战壕。”

很不幸,至少在对抗肝癌这种疾病的战争中,中国人和美国人不是战友。在美国,由于很早就开展了乙肝和丙肝疫苗的计划免疫,肝硬化和肝癌早期发现比例较高,整体上肝癌的发生率和死亡率都在逐年下降。而在中国,2005年才实行了针对全部新生儿的免费乙肝疫苗接种,在此之前积累下的约占全部人口1/10的乙肝病毒携带者,其中一些病情没有得到良好控制的人,会在未来几十年中陆续发病,最终导向肝癌。虽然手术理论上可以实现肝癌的治愈,但在现实中,只有大约15%的肝癌患者适合手术切除,其他的几种标准治疗方案,如放疗、化疗、经皮瘤内无水酒精注射,只能限制肿瘤的发展,无法逆转病情。而当肝癌发展到晚期,患者将面临无药可医的局面。这种情况,直到索拉非尼问世之后,才得到了改变。

然而,索拉非尼并不是一开始便作为肝癌药物研发出来的。由拜耳先灵医药和奥尼克斯制药公司联合开发的商品名为“多吉美”的这种靶向药物,是一种既针对肿瘤细胞又针对肿瘤血管系统的多激酶抑制剂。在临床试验过程中,研究者发现此种药物也可能给晚期肝癌患者带来益处,这才设计进行了全球多中心的“评价索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的随机化方案试验”(即SHARP试验)。2007年6月,SHARP试验的结果在当年的ASCO大会上宣布,11月,FDA据此扩展了多吉美的适应症,批准其用于治疗无法手术切除的肝细胞癌患者。

上海胸科医院肺部肿瘤医学中心主任陆舜指出,由于政策上的限制,中国参与全球药物研发临床试验还相当少,尤其是一期和二期临床。在全球药物研发的惯例中,许多化合物如果未能在临床试验中取得令人满意的效果,常常就会被舍弃掉。但事实上,近些年的研究显示,一些在欧美人群中疗效不佳的药物,在亚裔人群中却可以得到相当不错的结果。如果能够早期介入国外大型制药公司的临床研究,很可能会使一些中国人群可以从中获益的候选药物得以保留,而这只需要理念上的改变,对研发资金的要求,并不是很高。

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