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纪立农的干预与逆转研究

2008-04-14 13:41 作者:鲁伊 2008年第13期
5580亿美元,按现在汇率,大约3.9万亿人民币。这是中国从2005年到2015年,由于心脏病、中风和糖尿病导致过早死亡而将损失的国民收入估值(按购买力平价计算)。统计显示,绝大部分心脏病与中风和糖尿病有关。

纪立农

5580亿美元,按现在汇率,大约3.9万亿人民币。这是中国从2005年到2015年,由于心脏病、中风和糖尿病导致过早死亡而将损失的国民收入估值(按购买力平价计算)。统计显示,绝大部分心脏病与中风和糖尿病有关。

如果可以在今后10年内将慢性病死亡率在现有趋势基础上每年降低2%,将会给中国带来360亿美元的累计经济效益。

“我要跟他们斗争”

纪立农的临时办公室,在北京人民医院一栋老宿舍楼的二层,炸油饼和包子的味道从门缝飘进来,源头是旁边的员工食堂。简陋的房间里,书桌、柜子、地面,被一摞摞的书和资料堆满,上面薄薄的一层灰尘预示主人的疏于清理。

“反正回头要搬,懒得收拾。”这个今年46岁的医生,不是那种滔滔不绝的讲者。他不太爱开口,说话的声音很低,加上天生笑眯眯的表情,感觉上很温和,甚至有点漫不经心。他自己也承认,“我是一个要催债人推着做事的人”。

正因为如此,“斗争”,这样一个坚硬确定、带着革命年代味道的词从他口中说出的时候,会让人有一瞬间的惊诧。

他简历上的头衔很多:北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心共同主任、中国医师协会内分泌代谢医师分会会长、北京市糖尿病学专业委员会主任委员、国际糖尿病联盟(IDF)理事、国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区(IDF-WPR)糖尿病政策组成员、《中国糖尿病》杂志主编……

然而在这一刻,坐在面前的,是作为首席科学家的纪立农,搓着手,两眼发亮地介绍着由他设计并主持的北京糖尿病前期干预和逆转研究(BPRP)。由北京市科委投入800万元人民币、北京地区31家医院共同进行的这项研究,将在2007年到2010年这3年中,对入选的2000名处于糖尿病前期状态的人随机分组,加以生活方式干预和药物干预。通过试验结束后得到的数据,就可以对干预手段的有效性和安全性做出评判。和以往在糖尿病前期人群中所做的研究不同,这项研究的目标是让糖尿病前期的人逆转回到正常血糖状态。

1921年,艾略特·加斯林(Elliot Joslin)——哈佛大学加斯林糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的创始人,在《美国医学联合会杂志》上写过这样一段话:

“在新英格兰的一个小镇……在宁静、榆树成荫的大道边曾经矗立着3栋房屋……这3所房子曾住过4个女人和3个男人,其中6人最终死于糖尿病。尽管他们毗邻而居,且死于同样的病症,但是当时没有人想到这是一种流行病。相反,如果患者死于猩红热、伤寒或者肺结核,那么地方和国家的卫生部门就会做出紧急反应,采取措施发现传染源和预防复发。但是由于该病是糖尿病,而且从发病到死亡的间隔时间较长,这种灾难便被忽视了。”

在加斯林糖尿病中心学习过3年、又当了两年客座副教授的纪立农,对这段后来被收入全球权威糖尿病教材《加斯林糖尿病学》(Joslin's Diabetes Mellitus)的话再熟悉不过,而还在北京医科大学读书的时候,他的老师便已经谆谆教导,一个好的医学院毕业生应该是集医、教、研为一身。他很明白,自己要做的事情不止是当一名一下午看十几个专家门诊的主任医师,还要让他所知道的灾难为人所知,并且找出科学的解决办法。

尽管有点晚,但作为流行病的糖尿病所带来的种种危害的信息,已经开始被传达转告。

2005年,世界卫生组织发布了一份名为《预防慢性病:一项至关重要的投资》(Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment)的报告,报告中一个与中国有关的数字庞大得令人吃惊:5580亿美元——按现在汇率,大约3.9万亿人民币。这是中国从2005年到2015年,由于心脏病、中风和糖尿病导致过早死亡而将损失的国民收入估值(按购买力平价计算)。值得注意的是,统计显示,绝大部分心脏病与中风与糖尿病有关。

在表明问题的严重性后,报告也给出了解决方案:如果可以在今后10年内将慢性病死亡率在现有趋势基础上每年降低2%,将会给中国带来360亿美元的累计经济效益。

值得一提的是,中国卫生部副部长王陇德在为这份报告而写的序言中,表现出相当积极的姿态。他表示,全国慢性病控制网络正在建设中,而对慢性病流行状况进行的监测以及干预也正逐步展开。

经济学中的成本/收益计算是促成决策转变的重要因素,毕竟,80%的二型糖尿病可以预防,即使发展成为糖尿病,如果可以在早期对血糖和并发症加以有效控制,医疗开支也并不高。一项研究显示,中国的城市居民中,一个没有并发症的糖尿病患者直接医疗花费是451美元/年,但在出现并发症后,数字就上升到了1694美元/年。

预防的重要性成为共识,但如何预防?世界卫生组织给出的建议,只有笼统的健康饮食结构和积极锻炼。可是,怎样才是健康的饮食结构?对一个正常人的膳食建议,是否适用于一个已经有比较高糖尿病风险的人?每天散步一个小时和跑步机上狂奔15分钟相比,哪个才算积极的锻炼?林林总总宣称可以预防糖尿病的药物,到底是不是真的有效?一些已经在开始使用的预防措施,风险收益比是否足够支持扩大推广?

在互联网上,似乎可以找到所有这些问题的答案,无数时刻准备着的健康专家给出各种各样的建议,但它们的背后很少有科学证据支持。

“现代循证医学的一个基本原则,是任何决定——包括临床医生的诊断和治疗方案、专家制定的治疗指南,以及卫生部门的卫生决策——都应当基于临床科学研究所获得的客观可靠的证据。”纪立农表示。

而这些证据,只能来自需要大量时间、金钱和人力投入的流行病学调查和临床研究。令人遗憾的是,直到最近,我国的这类调查研究仍寥寥可数,甚至作为一切基础的糖尿病患病率,权威数字也只能追溯到2002年8月到12月进行的“中国居民营养与健康状况调查”。在那次调查中,通过对全国六类地区的98509人进行血糖测定,得出18岁以上居民糖尿病患病率为2.6%,空腹血糖受损率为1.9%。有专家指出,受限于调查时间和抽样人群,这个数字很可能并不反映真实情况,最可能从预防中获益的糖尿病前期人群——中年人和青年人,因为调查时段局限于这些人的白天上班时间,几乎未被覆盖在内。

具有讽刺意味的是,国际上第一个随机分组、以单纯生活方式干预预防糖尿病的临床试验,是上世纪80年代中期由中日友好医院和大庆油田总医院共同进行的“大庆糖尿病预防前瞻性研究”。该项研究表明,以控制饮食和增加体力活动为主要内容的生活方式干预,可以在高危人群降低糖尿病发病率42%。后来广为引用的美国糖尿病预防计划(DPP)和芬兰糖尿病预防研究(DPS),都是受到大庆研究的启发而设计进行的。然而,大庆研究的结果并没有转化为公共卫生决策,后续研究也无以为继,新成长起来的一代中国糖尿病医生,更多的在讨论以国外人群为目标进行的临床实验结果,大庆试验渐渐被遗忘。

生命中不可承受之重

飘着小雨的傍晚,赵满树开着他的灰色速腾轿车,穿越白颐路。

1997年,他大学毕业刚从武汉分到北京时,单位附近的这条路上还栽着6排高大的白杨树,走路的、骑自行车的和开汽车的,共享美丽的林荫。后来为了解决交通拥堵,树砍掉了,路拓宽了,自行车也越来越少了,可堵车却变得更严重,因为车多了。

想想也是,他不也在去年加入了有车一族吗?

车是他认识女朋友3天后买的,就在一星期前,那个女孩变成了他的妻子。每天晚上,他开车到她单位楼下接她下班,下面的行程通常是一起吃饭——赵满树对美食很有心得,单位周围哪家饭馆好吃,哪家不过是徒有其名,哪家品质逐渐下降,他都能一一道来。他说,以前吃饭是为了填饱肚子,现在吃的却是心情,所以尽管他对北京馆子里做的鱼不太喜欢,还是很乐意陪着老婆去一家出名人多的店吃水煮鱼。

赵满树属牛,因为这,举行婚礼的时候他没有租花车,而是让妻子在自家速腾上用水彩画了牵着手的一牛一马——她的属相。这个月过35岁生日的他,笑起来还像个大男孩,却总把老气横秋的“到了我这个年纪……”挂在嘴边:“到了我这个年纪,明白什么是自己喜欢的,一旦抓住,就不会随便放手。”

“到了我这个年纪,开始知道,很多东西并不只是个人的事,至少会有两代人受到影响。”

不过,说归说,做归做,等妻子从写字楼下来的当儿,他拉开一罐果汁啤酒,喝了一大口,惬意地倚在驾驶座上。

这不是他此时应该做的事。

“没关系,这里面没有酒精。”

可真正的问题,出在糖上。

以现有的任何标准,赵满树都不是一个病人,可他属于IGT——糖耐量受损人群。今年2月,忙着工作和操办婚事的他突然血压升高,而且很不稳定,到医院做了一串检查,血压的问题解决了,却发现血糖有点不正常。3月7日的检验单上,他的胰岛素120分钟浓度是31.86uU/ml,而参考值为2.6到24.9。

“这种情况一般预示着胰岛素抵抗的存在,常见于体重超重或肥胖的人,如果不伴有糖尿病、高血压和血脂紊乱,无需药物治疗,但是,长期胰岛素抵抗的存在可以导致糖尿病和心血管病。”纪立农说。

所谓胰岛素抵抗,指身体外周组织对糖的敏感度降低,这时候,为了让血液中的葡萄糖浓度降低,胰腺必须分泌出更多的胰岛素。这就像物价飞涨的时候,原来只要花10块钱买的猪肉,现在需要花上20甚至30块钱。

如果我们的胰腺β细胞可以无限制地分泌胰岛素,这并不是很大的问题,正如假设一个人钱足够多,再怎么通货膨胀也没有关系。但是,我们的胰腺β细胞并没有那么富可敌国,它的功能会逐渐衰竭,而这可能是由基因注定的。

我们不能改变基因,但却可以改变自己。美国糖尿病协会的网站上有一个小测试,勾选几个答案,你就能预测未来10年内患二型糖尿病的危险,一项不同选择就可以让一个人的风险从5下降到0——那一项是运动。最直接的作用,运动消耗肌糖原,从而增加肌肉细胞对胰岛素的敏感度,转运更多的血糖到细胞内部,而间接的作用,运动能够减少脂肪在体内的积存。过多的脂肪,尤其是腰腹部位的脂肪,乃是导致胰岛素抵抗的一个主要原因。

可是,并不是所有处在IGT特殊状态中的人都知道这一点。在很多人看来,胖一点没什么不妥,除了要买大一号的裤子。然而,他们的确比普通人群、甚至是发达国家如美国的IGT人群面对更大的健康风险。

“通常提到IGT,都会说10年之后,约有1/3会变成糖尿病,1/3变成正常人,另外1/3则一直保持在IGT的状态。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经理邱歆海说。但是,上世纪80年代中期进行的中国大庆糖尿病预防研究得到的数据却表明,同美国的IGT人群相比,中国的糖耐量受损人群迈向二型糖尿病的速度更快。

“体重指数为22.4的中国IGT人群发病率为13.3%,远比中国人肥胖的美国IGT人群中,体重指数为34.2者发病率仅为11.1%。”大庆试验的参与者、中日友好医院的李光伟教授在2006年2月发表于《中华内科杂志》的文章中如此指出。

赵满树知道这种风险的存在,所以当医生向他提及,有一项专门对IGT人群进行逆转干预的临床试验正在招募志愿者的时候,他爽快地答应了。

与赵满树同龄的人中,愿意像他这样想的人并不多。每周二和周三,位于北京人民医院门诊楼3楼的内分泌科第7诊室会变成北京糖尿病前期干预和逆转研究的001号中心,尽管招募对象的年龄下线设定到25岁,光顾这里的人多数是五六十岁,已经或将要退休的老人。偶尔有40岁上下的人拿着检验单进来咨询,一听说要坚持运动锻炼、定期回访,还可能要吃药,摇摇头就离开了。

“糖尿病的危险在于它是一种数字病。”纪立农说,“经典意义上的病,是当一个人感觉不舒服了,去看医生,才叫病人,但糖尿病对人体的影响在很长时间里没有症状,医生依靠数字进行诊断,再依靠数字加以控制。”这增加了糖尿病治疗的难度。

对于比糖尿病更依赖数字的糖尿病前期人群,干预的难度更大,而且,纪立农并没有现成的答案。

根据他的实验设计,BPRP所有受试者将随机分成4组,分别是标准生活方式干预加安慰剂组、标准生活方式干预加吡格列酮组、强化生活方式干预加安慰剂组、强化生活方式干预加吡格列酮组。试验中使用的盐酸吡格列酮,是临床上常用的一种口服降糖药,它的作用机制是增加机体对胰岛素的敏感性,从而减少胰岛素抵抗。不过,无论是参与研究的受试者还是负责的医生和研究人员,都无法知道某一个受试者服下的是真正的药物还是安慰剂。这种国际临床研究通行的双盲设计,可以避免安慰剂效果对最终结果的影响。

“我们不承诺您参加本试验一定会得到好处,通过本试验的干预措施,有可能使您的血糖恢复至正常状态,但也有可能不能逆转或阻止您的病情进展。”每一个同意参与BPRP研究的人,都会被提醒仔细阅读《知情同意书》上的这段话,有人因此被吓回去。

可这是事实。美国糖尿病预防计划(DPP)对3234名IGT受试者进行3年强化生活方式干预和二甲双胍药物干预的结果,显示生活方式干预组的人转化为糖尿病的风险降低58%,而服用二甲双胍的一组降低31%;芬兰研究FDPS只选择生活方式干预,风险降低58%。但是,它们都不能解答,在中国,在北京,一个局部城区糖尿病流行病学调查显示每10个成年人就有一人患糖尿病的地方,一个因为医疗资源限制不可能像美国DPP研究中那样用巨额投入保证强化生活方式转变持续下去的地方,究竟哪一种才是更好的逆转方案。

这些都有赖于BPRP给出的证据。

试验外的真实世界

可是,一项试验给出的证据,又能在多大程度上指导临床?纪立农对此十分谨慎。即使提到的是自己主持的研究,他也会不断提醒听众,每个试验都有其局限性,而医生面对的,是一个复杂得多的真实世界。

这种谨慎源自他在加斯林糖尿病中心学习的经历。那时,他经常参加哈佛医学院每周固定的学术讲座,全世界最著名的糖尿病专家都会飞来这里作报告,给他留下最深印象的是报告后的讨论环节。提问者会从各个角度挑战报告人给出的数据和结论,有时候,是为了获知竞争对手的研究方向,但更多时候,只是出于循证医学的质疑精神。

所以,“拿证据来”,成了他经常挂在嘴边的一句话。

而在寻找证据的过程中,他发现许多问题都是未被解答的。比如,谁才是最能从干预逆转试验中获益的人?对DPP试验的深入分析显示,在25到44岁的年轻人群中,二甲双胍的干预更有效,而在年龄较大的人群中却和安慰剂相差不远。再比如,对于肥胖的受试者,某种药物能显示出更好的干预作用,那么其他的人群,其他药物呢?又比如,一些号称有预防糖尿病作用的药物,其结果上的差异到底是药物的降血糖作用在发挥作用,还是真正实现了逆转?

不断抛出的问题,让纪立农成了一个出名“难缠”的专家,很多时候这要冒得罪人的风险。比如,当一些专家还在重复着胰岛素促泌剂可能加速胰腺β细胞衰亡的理论时,指出《加斯林糖尿病学》中那句“尚无证据表明磺脲类药物促进β细胞生长或者加速β细胞衰竭”,所需要的,并不仅仅是看书和读论文时更细致一些。而在对某种新药的赞颂四起时,他也会一针见血地指出,动物试验中表现出来的结果未必可以在人体上复制,就像科学家其实早已经找到了治愈糖尿病鼠的办法,但人的糖尿病依然是无法根治的慢性病。

纪立农从不掩饰他对BPRP结果的期待,但是在他看来,这项研究最大的价值,其实在于教育培养了31个参与医院——其中许多是区县的小医院——中的糖尿病医生,通过他们将逆转糖尿病前期的理念和被循证医学证实的一些有效手段传达出去。而参与此项研究的受试者,也可以借此增加对糖尿病及其并发症预防和治疗方面的知识,惠及自己的家人。

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