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走近江泽飞与他的新锐团队——谁能治好乳腺癌

2008-01-24 12:38 作者:鲁伊 2008年第3期
乳腺肿瘤内科主任江泽飞、外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰,这5名志同道合者组成了探寻乳腺癌医治新路径的一个精锐团队

“我们不能治好所有高血压和糖尿病患者,也不能治愈所有乳腺癌患者。但是,我们可以控制高血压和糖尿病对人体的危害,也同样可以设法控制癌症。治愈癌症,与解决癌症问题,可以是两件不同的事。”

多年以后,如果有人试图编写一本人类与乳腺癌斗争的编年史,他或许会同意,将一个新纪元的元年,设定为2003年。

这一年的4月1日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,刊登了一篇名为《乳腺癌致瘤细胞的预筛》(Prospective Identification of Tumorigenic Breast Cancer Cells)的论文。

在一个“革命性突破”日益成为实验室新发现代名词的时代,这篇文章的登场显得十分低调。尽管与《科学》、《自然》同属综合性的同行评议学术期刊,PNAS在学术界的地位,总有些不上不下的尴尬。论文的5位作者,来自美国密歇根大学医学院和霍华德休斯医学研究所,当时并不能算这个领域中最有名的研究者。而第一作者和实验的主要设计完成者穆罕默德·艾·哈吉(Muhammad Al-Hajj),更不过是实验室里一个普通的博士研究生。文章题目的含混不清不说,就连开篇的第一句话,也透着陈词滥调的迂腐:“乳腺癌是美国女性最常见的恶性肿瘤,每年有4万多人因此死亡。”

然而,就是这样一篇按照常理推断很快便将埋没于故纸堆中的论文,却让罗伯特·温伯格(Robert Weinberg)做出一个决定:修改他编著的经典癌症学教科书——《癌症生物学》。

罗伯特·温伯格是谁?名字后面,大可列出一串头衔:第一个发现致癌基因(Ras)和抑癌基因(Rb)的科学家,第一个阐述调节基因在癌转移中的作用的研究者,麻省理工学院怀特海德研究院的创立人之一,美国国家科学奖和沃尔夫医学奖的得主……但是,MIT奈特科学新闻奖学金项目主任博伊斯·莱森博格(Boyce Rensberger)的一句玩笑或许最能贴切地说明情况:“在麻省理工学院,如果要评出最受欢迎的三个科学明星,第一是乔姆斯基,第二是伍迪·弗洛斯(Woodie Flowers,曾经主持过科学美国人“科学前沿”节目的机械工程学教授),剩下的一个名额,就要看温伯格和兰德(Eric Lander,人类基因组项目负责人之一,温伯格的同事)那天谁的状态更好了。”
回忆起第一次读到PNAS上这篇论文时的情景,身为学术泰斗的温伯格并不掩饰自己的失态:“它就像一颗正好落在我头上的炸弹。短暂的晕眩后,突然豁然开朗。我认为,它绝对是过去10年中关于癌症的最重要的一篇论文。”炸弹爆炸的结果,是2006年6月出版的新版《癌症生物学》。它与旧版的一个重要差异,便是引入了癌症干细胞的概念,用以解释癌的产生原因。

为了理解这一变化的重大意义,我们有必要简短回溯一下,科学界对人类为什么会生癌的认识历程。

英文中,“肿瘤”(tumor)一词,来自拉丁语,意思为肿块。而另一个经常在专业文献中出现的专有名词“瘤”(neoplasm),则源自希腊语中的“新生物”。在漫长的年代中,人们对肿瘤的形成原因产生过各种各样的猜测:病毒或细菌的感染,异体生物的侵入,道德败坏的印记……在东汉刘熙的《释名》中,我们还可以见到这样的解释:“瘤,瘤肿也,血液聚而生瘤肿也。”

直到19世纪,解剖学观察和临床研究的进展才让人们认识到,肿瘤并不是异体组织,而是由人体的正常细胞异常增殖而成。可是,好端端的细胞,为什么会突然失去控制,变成疯狂的癌细胞呢?

温伯格是最早应用基因技术的突破、对癌症产生的分子机制做出解释的科学家之一。他发现,在正常细胞的基因组中,存在一些特殊的DNA序列。当它们正常编码时,产生的蛋白质是对于促进细胞生长增殖非常重要的生长因子、信号传导蛋白和转录因子。当它们发生某些异常时,就会令细胞发生恶性转化。这些DNA序列,被命名为“原癌基因”(proto-oncogene)。Ras基因,是其中最重要的一个。

仅有原癌基因的存在,也不足以完成细胞的大规模癌变。温伯格进而发现另外一些调控细胞生长与增殖的基因的存在。不过,与原癌基因的作用机理相反,当它们正常编码时,可以限制细胞的生长,而当这些基因的两个等位基因都发生突变或丢失时,它们的功能就会丧失。位于13q14染色体上调节细胞周期、与视网膜母细胞瘤密切相关的Rb基因,和调节细胞周期及转录的p53基因,便是两个最著名的抑癌基因。

在原癌基因和抑癌基因的作用之外,端粒成为他和另外一些科学家关注的另一个重心。在细胞染色体的末端,有一段名为端粒(telomere)的DNA重复序列,随着细胞的每一次复制,它的长度都会相应缩短。普通的体细胞在复制大约50次后,缩短的端粒就会令染色体相互融合,导致细胞死亡。只有极为特殊的生殖细胞,因为具有端粒酶活性,可以不断恢复缩短的端粒,从而逃脱死亡的命运。但是,不知为何,许多恶性肿瘤细胞也拥有这种独特的端粒酶活性。借助它的力量,那些未能得到修复的受损DNA,一次又一次地复制下去,遂成无法控制的癌变组织的永生。

所有这一切,听上去,都像是一个原本善良的人因为追求长生不老而误入歧途的古老故事。然而,当你仔细倾听这个故事,慢慢地,或许会产生疑惑。种种细节,描述的都是这个人在路上的故事,可是一个重要的问题却没有得到解答:他为什么走上这条路?

传统而经典的解释,是癌症的基因突变说。病毒感染,紫外线照射,电离辐射,化学致癌物,这些环境因素启动并加速了DNA的损伤。要降低癌症的风险,我们首先要御敌于国门之外,然后,是关门打狗,除恶务尽。

可是,有没有更好的解释?

在我们聆听迈克尔·克拉克(Michael Clarke)率领的研究小组所讲述的那个与众不同的故事之前,或许应该先回答一下这个问题:如果把1万个癌细胞放在培养皿中,里面注入生理盐水。24个小时之后,显微镜下观察,发现几乎所有的癌细胞都已经死亡。是不是可以因此得出结论,生理盐水可以抗癌?

下一次,当你看到某种药物拥有抗癌功效的宣传时,不妨想想这个问题。

答案当然是否定的。“因为生长环境不对了。”肿瘤免疫学专家、解放军307医院血液内科副主任刘广贤说。可是,早在50年代,科学家们就发现,即便是自体注射,必须一次性向腿部注射106以上数目的肿瘤细胞,它们才会在新的部位开始生长。其后,在小鼠身上进行的白血病细胞移植试验显示,仅有1%到4%的移植癌细胞能够在新的宿主体内重新生长。

对于这种情况,一直以来的主流解释是,所有的肿瘤细胞都具有分化和生成新的肿瘤的能力,不过,单个细胞进入细胞周期增生分裂的概率却相当之低。

然而,在2003年发表于PNAS的这篇文章中,却提出了另外一种假设:也许,不同的肿瘤细胞所肩负的使命是不同的。也许,在肿瘤组织中,存在着极少一部分特殊的细胞,它们像组织干细胞一样,可以自我更新、能够大量增殖,还具有分化成不同表现型肿瘤细胞的能力。也许,这些数量极少的星星之火,是癌细胞实现转移扩散、经历化疗和放疗后仍能幸存、并最终蔓延成燎原之势的根本原因。

为了证实这个假设,研究人员从8名乳腺癌患者的体内分离出一种细胞表面CD44蛋白质表达、CD24蛋白质不表达或表达水平相当低的肿瘤细胞,然后将它们种在基因改造后的小鼠身上。结果,只需要100到200个这种细胞,12周后,就足以在小鼠体内长成直径超过1厘米的乳腺肿瘤。换成表面标记不同的其他肿瘤细胞,虽然种入的数目增加了上千倍甚至上万倍,却不见有新的肿瘤生成。

这一实验,有力证实了乳腺癌干细胞的存在,同时,它也让许多从前令临床医生困惑不解的问题找到了解答。比如,有证据显示,当被诊断出患有乳腺癌时,约有30%的患者骨髓内存在微小转移。然而,在5年之后,却仅有50%左右的患者表现出骨转移的临床证据。以往,科学家猜测,这或许是因为肿瘤细胞的休眠,但是,新的癌症干细胞模式却给出了另一种解答:转移到骨髓中的肿瘤细胞可能是具有分化增殖能力的癌症干细胞,也可能是不具备这一能力的普通肿瘤细胞。只有前者会导致预后不良的骨转移,而对后者,大可以置之不理,不必像以往的治疗常规那样,化疗放疗穷追猛打。

癌症干细胞和非干细胞的区分,也向传统的抗癌药物疗效验证体系提出了挑战。一直以来,研究者和药物开发者习惯以肿瘤的缩小作为化合物是否有效的依据。然而,不断有对照试验表明,一些可以令肿瘤显著缩小的药物,却并不能明显延长癌症患者的生存期和生存质量。如果引入癌症干细胞的理念,一切变得清晰明了:如果药物不能有效地杀死癌症干细胞,仅仅减少普通的肿瘤细胞是没有用的。癌症干细胞可以迅速增殖,导致肿瘤的复发。而且,不断选择的结果,还会令卷土重来的肿瘤细胞拥有强大的抗药性,让化疗药物失去效果。

“如果迈克尔·克拉克是对的,那么,我们也许不需要消灭每一个癌变细胞才能治好癌症。杀死5%的肿瘤细胞也许就够了。不过,问题是,怎么找到那正确的5%。”2003年,美国密歇根大学医学院的院刊在封面故事的起首这样颇为乐观地写道。

对乳腺癌干细胞的进一步研究显示,工作量还可以进一步减少:在乳腺癌肿瘤中,表达为CD44阳性、CD24阴性或微弱阳性的细胞,仅占0.4%到1%。

可是,我们真的能够杀死这不到1%的癌症干细胞吗?温伯格并没有在他的著作中给出任何建议。而在刘广贤看来,“这是非常非常困难的事”。

“从造血干细胞的特性上,我们就可以知道了。干细胞处于相对休止状态,几乎是天然耐药。在进行造血干细胞移植的过程中,我们要给予接近致死量的放射性照射,这种放射量可以将骨髓全部杀死,但是干细胞依然可以完好无恙。”刘广贤由此得出结论,“至少,目前的肿瘤杀灭手段,不足以对付如此聪明的癌症干细胞。”

另一个巨大的问题,伴随癌症干细胞的理论而生。按照传统的基因突变说,癌症是可以预防、也可以避免的。而根据癌症干细胞学说,当我们从一粒受精卵分化成几个胚胎细胞时,癌症干细胞就已经与我们同在。它的表现型可以与正常的细胞一般无二,但是内在的基因型却决定了,不知在什么时候,它将开始悄悄地增殖分化:生成一个与自己一模一样的干细胞副本,不断地自我更新,与此同时,分化为普通肿瘤细胞,侵入身体组织……

对于307医院乳癌科主任江泽飞来说,这样的真相,并不可怕。他已经不再是20年前,那个刚刚从第一军医大学毕业、把“手到病除”当成至高理想的小医生。2004年,在昆明举行的第7届全国临床肿瘤学大会上,自姚开泰院士的口中,江泽飞第一次了解到克拉克的研究小组在乳腺癌干细胞领域的突破。尽管他立刻意识到,这很可能将带来乳腺癌治疗甚至所有癌症治疗方法和理念的一场彻底革命,但这场革命最核心的医疗价值观转换,早在几年前,他还在美国希望城癌症研究中心(City of Hope Comprehensive Cancer Center)进修时,便已完成。承认在某些问题上的无能为力,反而可以把更多的精力投入到可以收到成效的领域上去,比如,运用最新的基础研究结果更准确地对乳腺癌的病程和预后进行判断,温和的、个体化、规范化乳腺癌治疗标准的推行,放大“病人”二字中“人”的一面,强调与疾病的长期和谐共存,帮助更多的人获取可以与国际接轨的治疗……

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