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江泽飞和乳腺癌治疗的新路向

2008-01-15 15:41 作者:鲁伊 2008年第3期
乳腺肿瘤内科主任江泽飞、外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰,这5名志同道合者组成了探寻乳腺癌医治新路径的一个精锐团队。

乳腺肿瘤内科主任江泽飞、外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰,这5名志同道合者组成了探寻乳腺癌医治新路径的一个精锐团队。

“算命”的江主任

尽管不是门诊时间,307医院乳癌科主任江泽飞的办公室外面,还是围着10个以上的病人。她们来自大庆、深圳、天津、广州、呼和浩特、漯河、台湾……你能想象到的中国版图上的各个方向。从早上7点钟开始,就有人等在这里,说是看病,有人却连完整的病历都没带来,仿佛只要房间里这个大名鼎鼎的乳腺癌专家看上一眼,困扰她们多年的病痛就会消弭不见。

送走一个来了两三趟却还没带全基本材料的患者家属,下一个病人推门进来前,江泽飞叹了口气,“病历不带就要出方案,我是医生,又不是算命的。就算是相面,也得本人来呀”。

他好像忘了,就在一天前,他还曾在科室教学查房时和同道说,一个好医生,既要看病,也要算命。

戴眼镜的江泽飞,笑起来,会露出让他一下子显得年轻10岁的虎牙,不笑的时候,又严肃得有点凶,让人立刻想起他的军人身份。不管笑还是不笑,他看上去都不像一个算命先生。

可是,他的职业,却让他经常面对这样的问题:“江主任,您看,我还有大约多长时间?”

他的回答永远是,“我不知道”。

他当然不会用罗盘、八卦和塔罗牌。不过,江泽飞自有一套“算命工具”。它们包括乳腺钼靶X射线影像、B超彩图、激素受体(ER/PR)和癌基因(HER-2)检测、骨扫描、PET-CT,还有他的望、闻、问、切。应用这些“算命工具”,他能够相当精确地计算出,哪一种药物对于眼前的这个病人会是最有效的,多大的剂量可以在副作用最小的情况下控制住病情发展;什么样的组合方案能保证患者在相当长时间内一直从治疗中受益;什么样的病人应当放弃过于强烈的治疗,转为更温和治疗,以期延年益寿。

1992年,刚刚成为一名乳腺癌内科医生的江泽飞,并没有这么多的工具可以借助。“在那个时候,乳腺癌还被当成一种病来治”——重音,落在“一种”之上。

一直以来,医生对乳腺癌分类分期的判断,主要基于组织学类型和临床分期,最经典的分期方法,是国际抗癌协会建议的TNM分期法。

T,代表原发肿瘤,从T0到T4,标志着肿瘤从小到大的变化。N,代表腋窝淋巴结,从N0到N3,标志着同侧腋窝淋巴结有无肿大和粘连。M,代表远处转移,M0意味着没有远处转移,M1则表明转移已经发生。根据T、N、M不同的情况,临床上,又把乳腺癌分为Ⅴ期。

然而,TNM分期法存在一个很大的问题。缺乏对分子水平上乳腺癌生物特性的了解,它不能解释,为什么同样是Ⅲ期乳腺癌,有些病人接受手术治疗和放、化疗的预后非常好,有些病人却很快复发转移。医生据此做出的判断,常常存在很大误差。江泽飞很喜欢讲一个故事:一位癌症骨转移的老人,10多年前,就被当地医院的一名医生断定,只能再活几个月。于是,在这10多年中,几乎每年,这位活得蛮硬朗的老人都要抽一天,专门跑到那名医生的诊室门口,坐上小半天示威。

如今坐在江泽飞办公室门口的人,对于他来说,或许也是另一种示威。一种“相见恨晚”的示威。

“拜托,你们可不可以不要挑战我?不可能有一种病全国的医生都治不好了,却有一个人能做到。”偶尔,江泽飞会私下低声抱怨。进行病例讨论时候,他会对一些仍存在的做法连声叹息——“已经10多年过去了,怎么还有人在这样做?”

于是,他会想,除了做一名好医生,或许,他还有更长的路要走……

内分泌治疗的突破

对乳腺雌激素受体(简称ER)和孕激素受体(简称PR)的认识,是乳腺癌个体化治疗历史上的第一次大飞跃。

“女性的乳房,是一个重要的雌激素和孕激素靶器官。”军事医学科学院生物工程研究所的雌激素受体研究专家叶棋浓教授说。进入青春期后,女性的卵巢周期性分泌雌激素,它们浓集于乳腺,刺激乳腺上皮增生。在增生期,卵巢的雌激素合成和分泌达到最高峰时开始排卵,孕激素在此时大量合成,继续诱发乳腺导管扩张,乳腺小叶水肿。如果没有受孕,随着月经发生,雌激素和孕激素水平迅速下降,乳腺的组织水肿减轻,上皮分化停止,直至下一个周期开始。

不同女性乳房发育程度不一,乳腺雌激素受体水平的差异是一个重要因素。雌激素受体阳性的女性,乳腺发育更容易受体内激素水平变化的影响而波动,而肿瘤学原理认为,越是频繁分化的组织和细胞,越容易产生癌变。因此,“在理论上,雌激素受体阳性和孕激素受体阳性的女性,相对患乳腺癌的风险较高”。叶棋浓说。而对于乳腺已经有癌变的人来说,较高的雌激素水平也会刺激癌细胞的增殖。

然而,塞翁失马,焉知非福。尽管ER、PR阳性会增加乳腺的易感性,但是,早在100多年前,医学界就已经找到了有效对付它的办法——内分泌疗法。最开始的手段以今天的眼光看来有些粗暴得令人难以接受:切除卵巢。到了70年代,阿斯利康公司研发出乳腺癌内分泌治疗的里程碑药物三苯氧胺(又称他莫西芬)。它是一种选择性雌激素受体调节剂,犹如因为地铁降价而转换交通工具的新乘客,与“老乘客”——雌激素——争夺“座位”,即与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合的机会,从而减少雌激素对癌细胞增殖的影响。

三苯氧胺的问世显著降低了乳腺癌的术后复发危险,尤其是对于ER、PR阳性的患者,早期病人复发降低率可以达到36%到49%,晚期病人的生存期也可以得到延长,生活质量得到改善。

“而且,三苯氧胺还有一个最大的好处:便宜。”江泽飞说。他遇到过许多病人,因为担心治疗费用过高而不做任何治疗,直至病情发展到难以控制的晚期。但事实上,如果是ER、PR阳性的患者,每个月服用三苯氧胺的花费可能只需80到100块钱,却能在对抗乳腺癌的战役中赢得宝贵的时间。

三苯氧胺虽然优点众多,却存在一些副作用,比如增加子宫内膜癌和血管栓塞的危险。近10年中,新一代芳香化酶抑制剂逐渐成为制药公司内分泌药物的新武器。这类药物的作用原理,是抑制绝经妇女体内的雌激素合成,减少体液循环中的总体雌激素水平。根据最新公布的一项关于新型芳香化酶抑制剂瑞宁得与三苯氧胺的全球最大规模乳癌辅助治疗对照结果,瑞宁得可以将复发风险在三苯氧胺的基础上再降低24%,对侧乳癌发生风险降低40%。

HER2无间道

肿瘤学家很早就意识到,癌症的产生是一个多步骤的过程,涉及致癌基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡控制基因异常、细胞多克隆增殖、进而发展为克隆性增殖、获得浸润和转移的能力等多个环节。其中的每一个环节,都可以成为药物干预的靶点。

HER2,便是乳腺癌的众多候选靶点中,近10年来最光耀夺目的一个。

“所谓HER2,其实是人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2)的简写。它是由HER2原癌基因表达生成的一种蛋白质受体,位于细胞表面。当HER2在细胞表面实现二聚体化之后,它就可以发挥信号传导的作用,把生长信号从细胞外向细胞内传递。”军事医学科学院放射与辐射医学研究所的宋海峰教授解释道。

正常细胞的细胞表面,也存在HER2蛋白受体,但是,它们的数量“不那么多”,仅为1万到5万个。而在某些乳腺细胞的表面,HER2却呈现为“过表达”,数目可高达正常细胞的10到100倍。受此影响的细胞,便会不停地分裂,“不停地分裂是什么概念?那就是肿瘤”。

在HER2之外,其实有很多基因编码形成的蛋白,可以充当信号传导通道的作用。但是,从1987年开始的乳腺癌流行病学调查却显示,很多例化疗、放疗、内分泌疗法治疗效果不好的病人,都伴随着HER2的高表达。随后的进一步调查表明,约有30%的乳腺癌患者,伴有HER2蛋白过度表达。而且,HER2阳性的患者同其他乳腺癌病人相比,肿瘤恶性程度更高,进展更快,治疗后更容易复发。

然而,检测出HER2阳性,并不意味着世界末日的来临。在乳腺癌的治疗中,一个略带讽刺意味的现实是,传统意义上的高危人群,在特异型的治疗药物被研制出来后,反而因为有机会接受特异性的基因治疗风险大大降低。而如今令乳腺癌专家最头痛的病例,反而是雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2受体阴性的所谓“三阴性患者”。

扭转了HER2阳性类乳腺癌治疗颓势的,是1998年获得美国食品与药品管理局许可的第一种人源化单克隆抗体药物“赫赛汀”。它的作用机理几乎可以演绎为一个精彩的无间道故事:进入体内后,它会与HER2蛋白结合,然后以自己为目标,吸引免疫系统“警察”NK细胞的攻击。当NK细胞完成正确定位,与HER2过度表达的肿瘤细胞进行殊死搏斗时,赫赛汀又会临阵倒戈,转而与NK细胞结合,给予垂死的肿瘤细胞最后一击。

2001年发表于《新英格兰医学杂志》上的一项随机调查显示,化疗与赫赛汀的联合治疗方案,同仅进行化疗的传统方案相比,可以显著延长生存期,提高病人对治疗的应答,同时将死亡率降低20%。更重要的是,传统化疗药物针对的是所有快速分裂的细胞,而在人体内,并不是仅有肿瘤细胞拥有这种特性。骨髓造血细胞,口腔黏膜细胞,胃肠道黏膜,生殖细胞,以及毛囊细胞,这些更新速度快的细胞是化疗药物最易攻击的对象,这也是化疗经常伴随白血球降低、口腔溃疡、胃肠道不适、生殖能力下降和脱发等典型副作用的根本原因。与之相对照,赫赛汀的靶向性,却让它主要作用于肿瘤细胞,而对正常细胞的影响非常低。

“乳腺五虎”:协作下的个性化治疗

身为内科大夫的江泽飞、307医院外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰,这5个人,是工作上的合作伙伴,也是私交甚笃的朋友。除了从事的工作都与乳腺癌有关,他们还有许多共同点:都有在国外受教育的背景,都相当年轻——看上去更像个学生的宋海峰是整个军事医学科学院系统最年轻的硕士生导师,叶棋浓则至今仍保持着最年轻的博士生导师的纪录。更重要的,是他们都对乳腺癌未来的治疗,有自己的一套新主张。聚在一起时,最年轻的宋海峰会笑着调侃,“香港有无线五虎,我们就是乳腺五虎”。

临床医生的优点,是可以直接地了解病人的状况与需要。“一种新药可以将生存期延长两个月,写在论文中,或许是很大的突破,可是,对于病人和他们的家属,告诉他们统计学P值上的差别,又有多大的实际意义?”江泽飞说。但是,他也深知,基础研究的进展,会给临床实践提供更多的武器。

目前乳腺癌乃至所有癌症治疗均面临的一个困境是耐药性的产生。由于乳腺癌是一种预后相对较好,可以实现长时间生存的癌症,耐药性的问题就更加凸显出来。在出具治疗方案时,江泽飞经常会表现得有些“吝啬”,好像舍不得给药,能够用一种化疗药解决的,就不用多个化疗药的简单配伍,如果一种方案有效,绝对不频繁地更改。谨慎实践的背后,是医学界对化疗作用及局限性的更深刻认识:在过去的20年中,研究显示,化疗药物对肿瘤的杀伤是一种指数杀伤模式。也即是说,如果一种化疗药一次可以杀死99%的肿瘤细胞,那么,再进行一次同等剂量的化疗,能够杀死的肿瘤细胞也不过是余下的1%中的99%。“即使是最敏感的化疗药物、最有效的化疗方案,也不可能通过化疗而实现癌症的治愈。而反复化疗,不断破坏机体的肿瘤免疫能力,反而会使肿瘤的反攻变得更猛烈。”刘广贤说,“甚至,还会助长耐药肿瘤细胞在体内的蔓延。”虽然乳腺癌目前可能是医学界可以给出最多治疗方案的一种癌症,但是,缺乏规划的化疗药滥用,却会使病人更快地面临无药可用的绝望。

“细水长流的计划每一阶段的治疗,少用一种不是必须的药物,可能可以为坐在你面前的患者节省费用赢得更多的治疗机会。到时候,也许会有更好的药物问世。即使没有,当你跟一个癌症病人谈论三五年之后的事时,你知道,这会是多么大的一种心理安慰吗?”江泽飞说。

与此同时,江泽飞的朋友们,也在进行着搜索新的解决之道的工作。

刘广贤正在从事的方向,是癌症的免疫治疗。在他看来,癌细胞就像小偷,可能永远都会存在下去。如果警察——人体的免疫系统——能够正常地发挥作用,小偷就无法造成大的破坏。但是,“癌细胞是很聪明的”。就像小偷可以买通警察,让他们尸位素餐,癌细胞也可以改造侵袭部位的免疫环境,让免疫系统无法正常发挥作用,甚至帮助癌细胞为非作歹。刘广贤设想的解决办法,是有针对性地进行免疫调节。对于一名乳腺癌患者,在检测ER、PR和HER2受体之外,还要检测她的免疫功能,由此打分,以此进行调整。更进一步的,他正在进行的一个项目,是彻底改造某个器官的免疫环境,让癌细胞根本无法在其上容身。

叶棋浓工作的重心,则是对雌激素受体的深入研究。科学家很早就发现,雌激素受体有两种:一种是雌激素受体α;另一种是雌激素受体β。这两种激素受体虽然结构相似,但功能却大相径庭。尽管雌激素受体α已被确认为有促进肿瘤生长的作用,但对雌激素受体β的进一步考察却表明,它对雌激素受体α有拮抗作用。因此,它很可能具有肿瘤抑制作用,而在肿瘤的发生发展中,雌激素受体β的表达缺失,也许也起到重要的作用。如果这一理论被证实,医学界很可能将要对传统的内分泌疗法进行反思,全面抑制雌激素受体的治疗方法,也或许会过渡为对雌激素受体α和雌激素受体β的选择性抑制和激活。

在宋海峰这里,“寻找小梳子”,是他为乳腺癌基因疗法勾勒出的新方向。以往的靶向治疗大多针对的是蛋白水平的靶标,然而,基因治疗面向的,却是生成蛋白质的基因。根据中心法则,遗传信息从DNA转录给信使RNA,再由信使RNA翻译成蛋白质。基因疗法,就是在这两个关键环节上做文章。根据宋海峰的想法,可以用DNA为骨架,生成一条像“小梳子”的寡核苷酸短链,然后将它送入细胞内,从而实现干扰促癌基因生成蛋白的目的。当基因技术发展到一定程度,采用这一途径,很可能依据某个人的特殊基因型为她定制一种最适合的疗法。

然而,所有这一切,对于江泽飞来讲,都还远远不够。一个人,5个人,或者是更大团队中的几十几百个人,也不可能满足日益增多的乳腺癌患者的需求。在内分泌疗法选择如此众多的今天,在病房中,他仍能遇到被地方医生以减少复发为理由,大刀阔斧地切除本来可以保留的乳房和卵巢的患者。

“我们国家的乳腺癌治疗,太需要规范。”

在肿瘤学专家孙燕院士的倡导下,江泽飞和全国乳腺癌专家一道,将美国国立综合癌症网络(NCCN)的《乳腺癌临床实践指南》引入中国,保持国际指南的先进性,同时结合中国国情进行了修订。由他执笔的这份“指南”,反映了当前在美国医学界被公认的乳腺癌治疗方法。

“如果能够按照指南上的程序制订治疗方案,虽然不一定是最正确的治疗方案,但在现有循证医学证据下不会是错的。”

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