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抗癌小鼠传奇

2006-08-22 15:23 作者:袁越 2006年第29期
“崔教授,我发现了一件奇怪的事情。”秦丽雅推门进来,没等坐稳,就开始向崔征诉苦:“为了制取抗体,我给16只BALB/c小鼠打了S180细胞,准备抽腹水,结果有一只小鼠的肚子一直没变大。我又试过一次,还是不行。”

当苹果砸在你头上的时候,你准备好了吗?

“崔教授,我发现了一件奇怪的事情。”秦丽雅推门进来,没等坐稳,就开始向崔征诉苦:“为了制取抗体,我给16只BALB/c小鼠打了S180细胞,准备抽腹水,结果有一只小鼠的肚子一直没变大。我又试过一次,还是不行。”

“你肯定你给它注射S180了?”

“第一次我不敢肯定,但第二次我肯定注射了。”

“你给它注射了多少剂量的S180?”一般情况下这个问题简直多余,因为S180是最厉害的小鼠癌细胞系之一,通常只需要几千个细胞就能让小鼠产生癌变。这个细胞系来自一只瑞士小鼠的软组织肉瘤,其表面没有MHC,也就是“主要组织相容性复合体”。MHC是任何正常细胞表面都有的标记性蛋白质,免疫细胞就靠它来识别敌我,器官移植后发生的异体排斥现象也是因为它。没了MHC,S180就可以肆无忌惮地在任何种类的小鼠体内横冲直撞。更可怕的是,S180繁殖极快,12个小时就可以加倍一次,一般小鼠在注射过S180后只能活两个星期。

“第一次注射时我按照程序用了20万S180,”秦丽雅说,“为了保险起见,第二次注射我用了40万,可还是不行。”

“那就再试一次,用200万。”

这个小插曲发生在1999年春天。崔征是美国北卡罗莱纳州维克福雷斯特大学(Wake Forest University)病理学系的副教授,主攻方向是脂类的生物化学。他于1956年8月出生于大连市,父亲崔肇春是大连医学院生化系教授,“文革”时整个医学院迁到遵义,崔征也于1969年随父母从辽宁搬到贵州。1979年他从遵义医学院毕业,同年考上了中科院上海昆虫所。3年后,崔征拿到硕士学位,自费公派来到美国马萨诸塞大学艾莫斯特分校攻读博士学位。1988年崔征从该校毕业,转到哈佛大学从事博士后研究。90年代他去加拿大工作了6年,并在那里入了籍。之后,崔征被维克福雷斯特大学录用,回到了美国。秦丽雅原来是崔征父亲的学生,来美国从事博士后研究。

“幸亏我们俩都不是专业研究免疫学的,”崔征对记者说,“否则,那次实验肯定会被认为是一次失误,那只小鼠也肯定会被处死,我的生活也不会掀起那么大的波澜了。”

越是简单的就越可能是正确的

几周后,秦丽雅又来找崔征:“那只小鼠还是没有腹水,而对照组的小鼠全都死于癌症了。”

“不会吧?肯定是哪里做错了!”一向脾气随和的崔征终于有点怒了。这个实验实在是太简单了,简单到不可能出错。“再做一次,用2000万S180细胞,当着我的面注射。”

两人来到饲养房,秦丽雅抓住那只编号为6的雄性小鼠,把超过正常剂量100倍的S180注射进它的腹腔。

可是,两个星期过去,“老六”的肚子依然正常。崔征被气乐了,“那好,再加10倍,用2亿个S180细胞试试!”他吩咐秦丽雅。就这样,这只可怜的小鼠一次又一次地被从箱子里提出来,一次又一次地被注射进超大剂量的癌细胞。本来这样一只BALB/c小鼠只需花费7美元就能买到,可饲养它的成本却要高出许多,因此实验鼠在崔征的实验室最多养2个月就会被“牺牲”掉。可这只小鼠已经待了8个月,仅饲料费就花了70美元,结果还是没能生产出秦丽雅想要的抗体。终于,崔征不得不接受了一个看似完全不可能的结论:这只小鼠天生能够抵抗S180。

1999年秋天,崔征参加了系里一个研讨会。在报告完自己的本职工作后,他合上笔记本,把这只神奇小鼠的故事讲了一遍。在座的科学家们突然来了兴趣,纷纷提议说,应该保留小鼠的DNA;有的说,应该赶紧解剖小鼠,把重要器官制成标本保存起来;还有的说,应该赶紧想办法克隆它。这时,从屋子后面传来一个声音:“你想不想试试让它繁殖?”

说话的是马克·威灵翰姆(Mark Willingham)教授,他是有名的病理学专家,曾做过多年的癌症研究。他俩商量了几次之后,决定试试让“老六”繁殖下一代。很快,一只适龄的BALB/c雌鼠被放进了“老六”的房间。几周后,她产下了2只雄性后代(F1)。要不要给它们注射癌细胞呢?崔征犹豫了很久。理智告诉他,这种抗癌特性更可能是后天的某种因素造成的,不具有遗传性。即使真是遗传造成的,起作用的基因数量很可能不止一个。真是那样,具抗癌特征的小鼠就很难被筛选到了。为保守起见,他决定再等一代。很快,一只F1小鼠繁殖出了7只第二代(F2)小鼠。等它们6个星期大时候,秦丽雅给它们注射了S180。两周后,箱子盖被打开的一刹那,崔征倒吸了一口冷气,只见箱子里有4只小鼠的肚子胀得滚圆,明显积满了腹水。另3只小鼠则一点看不出毛病,正在安静地吃东西。这个比率清楚地告诉崔征:抗癌特性是可以遗传的,而且很可能只包括一个显性基因(或者一组挨得很近的基因)!这是他事先所有猜测中所能出现的最理想的情况。崔征乐坏了,他赶紧命令秦丽雅小心照顾这批小鼠,让它们迅速繁殖,越多越好。他预感到,自己手里的这只小鼠有可能是人类最终征服癌症的关键所在。

第二只苹果砸了下来

两年过后,最初那只编号为6的小鼠终于老死了,它活了24个月,比BALB/c实验鼠的平均年龄多2个月。对此崔征十分满意,因为这证明“超级小鼠”的抗癌能力并没有让它变成怪物,它仍然可以像普通小鼠那样健康长寿。

可是,又出现了怪事。一天,秦丽雅跑来报告说,有一只应该带有抗癌基因的小鼠注射S180后产生了腹水,不过一夜后这只病鼠突然痊愈了。崔征仍然不敢相信这是真的,让她继续观察。很快,第二只、第三只得病的超级小鼠出现了,虽然最后它们都神奇地痊愈了,可还是让崔征感到迷惑:难道他们发现了两个基因,一个管预防,一个管治疗?实验数据表明,这是不可能的。于是他得出了一个大胆结论:抗癌基因很可能在不同的情况下具有不同的效力。可惜的是,他一直没能找到诱导不同效力的法门在哪里。

不久,秦丽雅提出离开实验室,去另一所学校继续研究自己的老本行,崔征只好自己担当起饲养超级鼠的工作。不过他很快喜欢上了这个工作,连周末都跑来饲养房。

一次,崔征离开实验室一段时间,有半年时间一次实验也没有做。等他再一次给一批新小鼠注射S180后,惊讶地发现整批小鼠全都得了腹水!他的心情一下子跌到了谷底,以为超级小鼠的神奇功能都丢失了。沮丧了一阵后,崔征决定把这批小鼠处理掉,可是等他第二天走进饲养房,眼前的景象又一次让他目瞪口呆:小鼠有一半完全恢复了健康!那么,为什么它们预防癌症能力突然都丢失了呢?他翻出实验笔记看了又看,苦思冥想了好几天,还是百思不得其解。

一天晚上,崔征躺在床上,怎么也睡不着。突然,一个念头神奇地跑进他的脑子里,“年龄!是年龄!”他不顾妻子的冷眼,穿上衣服开车来到实验室,翻出实验记录。果然,这批小鼠的年龄都超过了半年,这约等于人类的中年。后来他又做了几次实验,结果证明他的想法是对的。初次注射S180的时间决定了小鼠对癌细胞到底是完全抵抗,还是先得后治。崔征猜测,这个神奇的抗癌基因在年轻小鼠身上效力强烈,癌细胞还没繁殖起来就被杀死了。老年小鼠的效力则没那么强烈,因此它们都会先得癌症,然后等抗癌基因起了作用之后,癌细胞才会被彻底杀死。从此,这种超级小鼠有了一个更加完整的新名字:SR/CR小鼠。SR代表“自发消退”(Spontaneous Regression),CR代表“完全抵抗”(Complete Resistance)。其中“自发消退”显然更有价值。曾经有一位美国国立卫生研究院(NIH)的科学家在考察了崔征的工作后发表评论说:“谁会在乎一只小鼠永远不得癌症呢?但是如果这只小鼠得了癌症,却又凭借自身的力量恢复了健康,这才是真正神奇。”

确实,“自发消退”以前曾在癌症病人身上出现过,但是其中大多数病人后来都被认为是误诊,或者其他某个环节出了问题。少有几例真正的癌症“自发消退”也因为发现时病人早已痊愈而无法进一步研究下去。崔征发现的这种超级小鼠是第一个可用的动物模型,他相信很可能从这些超级鼠身上找出人类抵抗恶性肿瘤的新模式,为治疗癌症开辟出一条新路。

艰苦的实验

天上掉下来的两只苹果,让崔征发现了超级小鼠的神奇魅力。但要想搞清癌细胞死亡的真正原因,就必须借助严格的科学实验。崔征首先想弄明白的问题就是:癌细胞到底是怎么死的?很多免疫学家想当然地认为是小鼠的T细胞杀死了肿瘤。众所周知,T细胞是哺乳动物“获得性免疫”的重要组成部分,艾滋病病毒就是通过攻击T细胞造成了病人免疫力的缺失,因此T细胞属于当时正走红的免疫细胞,研究的人很多。可是,当崔征把超级小鼠和一种失去了胸腺的“裸鼠”交配后,生下的一部分裸鼠同样具有抗癌能力。要知道,T细胞来自胸腺,字母T其实就是胸腺的英文Thymus的首字母。由此可见,抗癌特性和T细胞无关。

抛弃了T细胞假说之后,崔征不得不认为,杀死癌细胞的是某种细胞外因子,因为当时没人会想到小鼠的免疫系统中还有别的什么细胞具有如此显著的功能。

但是,事实再一次证明,大家公认的传统理论有可能是错误的。一天,他从两只生了腹水的小鼠体内抽取了一些液体,把它们放进细胞培养箱。第二天,其中一只小鼠完全康复了。他从培养箱里拿出那两个培养皿,放在显微镜下观察,结果令他大吃一惊,从康复小鼠体内取出的液体里能够看到大量的细胞尸体,而另一个培养皿里却能看到S180正在疯长。崔征跑到隔壁,把威灵翰姆教授叫了过来。这个细胞专家对着显微镜看了一会儿,惊讶得直摇头:“太不可思议了!我看到很多免疫细胞正在围攻体积巨大的S180,看上去就像一个个漂亮的玫瑰花瓣。”

威灵翰姆不愧是个细胞专家,他用专门的抗体对腹水中的免疫细胞进行染色,终于发现了一个令人惊讶的事实:玫瑰花瓣中看不到T细胞,对S180发起攻击的是嗜中性粒白细胞(Neutrophil)、自然杀伤细胞(Natural Killer Cell)和巨噬细胞(Marcophage)。它们都属于先天性免疫的范畴,先天性免疫指的是不需要预先接触病原的免疫反应,是哺乳动物免疫系统的第一道防线。以前曾经有人提出过一个假说,认为哺乳动物的免疫系统时刻监视体内所有的细胞,一旦发现癌变就立刻予以清除。可后来科学家发现摘除了胸腺的裸鼠的癌症发病率并没有提高,因此这个假说基本被放弃了。超级小鼠的出现让崔征重新审视这个假说,他猜测,负责实时监控的其实是先天性免疫系统,没有胸腺的裸鼠虽然失去了获得性免疫功能,但是它们的先天性免疫功能依然完好,所以仍然能够杀死癌细胞。

2003年,崔征把这只超级小鼠的传奇故事写成论文投给了《美国国家科学院院报》(PNAS),发表后立刻引来了西方媒体广泛的关注。不过,崔征知道他手里的数据还很有限,还有很多未解之谜有待进一步探索。等到媒体的硝烟散去之后,他和威灵翰姆立刻一头扎进实验室,开始了艰苦研究。他们把其他类型的癌症细胞注射进超级小鼠体内,结果表明它们不仅能够抵抗S180,还能对付白血病、恶性淋巴瘤、肺癌和肝癌等多种癌细胞,是“全能型”杀手。他们又让超级鼠和其他类型的小鼠交配,结果发现这种抗癌特性还可以遗传到其他种类的小鼠身上。最有趣的是,他们把从超级小鼠体内提取出来的淋巴细胞注射进普通小鼠体内,结果这些小鼠也都具备了抗癌能力,而且这种能力可以持续终生。

最后一项实验意义重大,它说明一只小鼠并不需要自身带有那个神秘的抗癌基因才能抵抗癌症,它只需接受一次细胞移植就可以了。这项实验为治疗人类的癌症开辟了一条新路。需要特别指出的是,在这个实验里,崔征使用的都是BALB/c小鼠,从本质上说它们都是双胞胎,遗传特性(MHC)是相同的。要想在人类身上使用这个方法,必须首先解决异体排斥的问题。虽然如此,崔征认为异体排斥解决起来并不困难,因此只要搞清超级小鼠的抗癌机理,就可以尝试在人类中使用这种输血抗癌法。

今年5月,崔征把这批新的实验结果写成论文,发表在《PNAS》杂志上,结果引来了更广泛关注。不过,科学界最权威的《自然》(Nature)杂志拒绝了崔征的论文,理由是他没能克隆出这个神秘的抗癌基因,因此也就没有搞清抗癌的分子机制。“传统科学界最看中的是理论,”崔征无奈地对记者说,“他们喜欢的是分子机理,即使那个机理并没有实际用处。不幸的是,我们先得到的是一个惊人的结果,需要倒回去寻找分子机制。因此,不但《自然》杂志拒绝了我们的论文,就连科研经费也很难申请到。近年来我有90%的时间都花在了写报告申请经费上,可成功的依然很少,美国的科研经费太难申请了!如果我能够把主要精力放在科研上,会多出多少成果啊!”

话虽如此,崔征还是觉得这几年的经历非常宝贵。“超级小鼠是在一个偶然的情况下被发现的,”他说,“虽然最初我的免疫学知识的匮乏在某种程度上反而帮助了我,但我还是认为这几年的恶补让我收益很大,我对免疫理论的深入了解最终被证明是这项实验获得初步成功的重要原因。如果让我来为这几年的研究工作做一个总结的话,我想说的是:一定要保持一种开放的心态,不带偏见地看待每一项实验结果。只有这样才能做出真正具有革命性的新发现。”(本文图片由崔征提供)

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