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靶向革命

2006-01-16 14:33 作者:鲁伊 2006年第1期
夏莉,吉林省人民医院肿瘤内科主任,正在上海参加礼来公司(Lilly)的抗肿瘤新药力比泰(Alimta)中国上市会。与她一起的,还有来自全国各地的400多名肿瘤科医生。

2005年12月17日,一个普通的星期六。

夏莉,吉林省人民医院肿瘤内科主任,正在上海参加礼来公司(Lilly)的抗肿瘤新药力比泰(Alimta)中国上市会。与她一起的,还有来自全国各地的400多名肿瘤科医生。

这事初看起来有点儿奇怪。2004年2月由美国FDA经快速审批通道批准上市的力比泰是世界上首个也是唯一一个被批准的治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的多靶点抗肿瘤药物,但这种癌症的发病率很低——“事实上,是非常非常非常非常低”。它与石棉接触有关,潜伏期长达20到40年,目前全球每年只有1万到1.5万人被诊断出患有此病。在夏莉长达15年的行医经历中,仅仅遇到过两例恶性胸膜间皮瘤患者,作为对照,她所在的医院每个月接诊的肺癌病人数以百计。

一个以往经常以大众化的明星药物——百忧解、再普乐、希爱力——吸引眼球和获得利润的制药公司,如此大张旗鼓宣传一种全中国可能只有几百人需要还未必负担得起的药物——21天疗程,药价在人民币13397到26794之间,还不包括必需的叶酸和维生素补充剂的费用,目前医保不给报销——在许多人看来有些得不偿失。不过,夏莉并不这么想。目前,她手上正好有一个非小细胞肺癌晚期的患者,应用一线治疗方案已经失败,她专程跑来上海,是想了解一下,这种新药是否能被用作二线的治疗。她听说,2004年8月,美国FDA已经通过了这一方案。

在过去的10年中,肺癌已经成为男性和女性癌症死亡的最主要原因,发病率逐年上升。根据美国癌症学会的数据,仅在美国,每年就新增17.4万肺癌患者。而2004年中国卫生部公布的预测新增肺癌患者人数是:50万。在所有的肺癌患者中,主要由吸烟引起的非小细胞肺癌约占80%。

与此同时,大连,38岁的王辉吃完早饭,吞下4粒橘红色的小药丸,开始和女友赵连红讨论结婚问题。按照老人的说法,今年是“寡妇年”,口彩不好,不过,过了春节,就没这个说道了。俩人认识了这么多年,也算是患难中见真情,周围的人都在劝他,赶快把事办了算了。婚期,暂时定在2006年5月1日。

王辉最近很忙。过去的两个月中,他先后飞到上海和北京出席活动。路途奔波对于健康人来说都是一种消耗,更何况他是一名2002年就被诊断出患有慢性粒细胞白血病的病人。根据美国的统计数字,以往,在诊断出的慢性粒细胞白血病患者中,约20%到30%的患者在两年内死亡,随后每年有25%的病人因此辞世。值得注意的是,在中国,由于治疗费用高企,许多人放弃治疗,实际死亡率可能要高得多。通常,这些病人的最后告别极为痛苦:高烧,疲倦,昏迷,极度疼痛。然而,王辉觉得这样做很有必要——因为他必须让更多和他一样的患者知道,得了慢性粒细胞白血病,并不一定意味着死亡。

王辉服用的橘红色药丸,商品名叫做格列卫(Glivec),是瑞士诺华制药公司(Novartis)2001年推出的一个用于治疗慢性粒细胞白血病的分子靶向药物。国外媒体习惯于把它称为“神奇的抗癌子弹”。正是这颗子弹,击退了3年前袭向这个前远洋船员的凶残病魔。作为中华慈善总会格列卫患者援助项目的接受资助者,在服用格列卫近两年后,王辉体内的血小板从最高时的197万降到了正常指标。曾经一度,他卧床不起,痛苦到只求一死,时至今日,他已经可以生活自理,并在大连市慈善总会做一份义工。

几乎在同一时间,大洋彼岸,美国福斯特与苏立文市场分析公司(Frost & Sullivan)的媒体沟通负责人梅林娜·特雷维诺(Melina Trevino),正忙着向世界各地的联系人发送一份名为《全球癌症治疗市场展望》(Global Cancer Therapeutics Market Outlook)的报告。由于时差原因,在她那里,电脑显示的时间还停留在12月16日,周五下午。

在这份新近出炉的报告中,福斯特与苏立文公司的研究分析人员指出,2004年,制药业在癌症治疗领域获得了231亿美元的收入,到2011年,这个数字将高达606亿美元。在这个过程中,新的靶向治疗手段将成为癌症治疗的主要方法,而传统的细胞毒素和激素药物则渐趋式微或成为靶向治疗的辅助。大型制药公司是否能在未来几年的激烈竞争中立住脚跟,保持盈利增长,是否拥有良好的与靶向治疗有关的产品线将成为最关键的因素之一。从目前形势看,辉瑞、葛兰素史克、百时美施贵宝等制药业的巨人已经在这一点上达成共识,并且获得了初步的成功。

夏莉,王辉,梅林娜,他们住在不同地方,从事着不同职业,有着不同经历,此前从未谋面,此后也未必有机会相逢。然而,他们的生活,却因为一件新事物而产生了某种微妙的交织。对这个新事物,他们有的已经有所了解,有的还懵懵懂懂,但是,可以肯定的是,他们的过去、现在和未来,已经、正在和即将被这个新事物所改变。

这个新事物,叫做靶向治疗。

从一个染色体开始的革命

靶向治疗,也称分子靶向治疗,英文是Targeted Therapy或Molecular-Targeted Therapy。美国国立卫生研究院(NIH)下设的国立癌症研究所如此为它定义:一种治疗手段,使用药物或其他物质,识别和攻击特定的癌症细胞,而不损伤正常细胞。之所以被称为“靶向”,是因为科学家将那些特定的与癌症产生和肿瘤生长有关的分子称为“分子靶点”。

为了解什么是靶向治疗,我们有必要回顾一下癌症和肿瘤是如何产生的。通常,在身体需要的时候,细胞会生长并分裂为新的细胞。而当一个细胞衰老的时候,它们会死去,由新的细胞接替位置。科学家已经了解到,细胞何时生,何时死,由一个精密有序的化学和分子信号网控制,当这个信号网出现问题、发出错误的信号时,就会出现问题:即使身体不需要,新的细胞也不断生成,衰老的细胞却依然尸位素餐。在最糟糕的状况下,增生的细胞形成肿瘤,癌变组织中的癌细胞不断分化,侵入并损害附近的人体组织器官,进而流窜到全身。

不过,那只是最糟糕的状况。与闻癌色变的人通常想象的状况不同,癌细胞其实时时刻刻与我们共生,身体自有制约它的一套办法。肿瘤抑制基因就是一组有效工具。它就像汽车的刹车,当癌变基因促使细胞过度增生,犹如开车的人猛踩油门时,肿瘤抑制基因所产生的阻止细胞分裂或导致细胞死亡的蛋白质就会发挥作用。不过,有时候,肿瘤抑制基因也会发生突变,失去制约作用。这时,人的身体就会像一辆刹车失灵而又行驶在下坡路上的汽车,危险不言自明。

这个过程说来简单,但事实上,医学界用了近半个世纪时间,才把它弄清楚。直到70年代,绝大多数人还相信,病毒是导致癌症的唯一原因。具有划时代意义的突破发生在1960年,那一年,宾夕法尼亚大学医学院的彼得·诺威(Peter Nowell)和伦敦大学癌症研究所的戴维·亨格福德(David Hungerford)发现,慢性粒细胞白血病患者血液细胞内的染色体会出现异常行为:第22号染色体变得比较短,导致DNA缺失了一段。后来,研究者进一步发现,原来,这是第9号染色体和第22号染色体之间的遗传物质发生了易位。这种发生了易位的染色体,被命名为“费城染色体”。在95%的慢性粒细胞白血病患者身上,均可发现费城染色体。

瑞士诺华制药全球CEO和董事长魏思乐(Daniel Vasella)2005年11月底来中国时曾接受本刊记者的采访,他说,对于费城染色体所引发的这一场癌症治疗革命的重要性,怎么夸张都不过分。对于不了解情况的人来说,这话有自卖自夸的嫌疑:为诺华赢得极大声誉的抗癌药物格列卫,其分子靶向,正是费城染色体导致的基因异变所产生的异常蛋白。然而,与业内人士进一步的交流却否定了最初的偏见。即使是诺华的竞争对手,包括罗氏、礼来、辉瑞在内的众多制药厂也承认,对费城染色体及其分子靶向的研究,给整个制药业开创了癌症治疗的新领域。今天业已上市和即将面世的168种靶向治疗药物或化合物,全球目前价值51亿美元的癌症靶向治疗市场,全部拜这一个小小的染色体所赐——但,这并不是最重要的。

“一个癌症研究者最终的梦想,是在正确的时间将正确的药物以正确的方式按照正确的剂量给予正确的患者。”美国礼来研究实验室的美籍华人科学家石全博士(Chuan Shih)接受记者采访时说。他是多靶点抗癌药物力比泰的主要发明人,从1985年便开始与普林斯顿大学的爱德华·泰勒(Edward Taylor)合作研发治疗胸膜间皮瘤的分子靶向药物。

长久以来,人类治疗癌症的疗法不外乎外科手术切除、使用细胞毒性抗癌药物、接受放射治疗。这些办法,都是一种“机关枪扫射式”的治疗。癌细胞被杀死的同时,正常细胞也玉石俱焚。而且,不良反应经常极为严重,使得肿瘤科里经常流传着这样一句话:10个癌症病人,5个吓死的,3个毒死的,1个半治死的,只有半个才是真正病死的。

80年代时,干扰素的问世曾经让人们欢呼“癌症终结者终于来了”。干扰素是一种糖蛋白物质,由感染病毒的细胞产生,能够抑制病毒生长。通过人工注射干扰素,一部分肿瘤的恶化的确能够得到抑制,显著延长患者的生存期。但是,没过多久,医学界就沮丧地发现,对病毒有效的干扰素对癌症并没那么神效,而且,长期使用会产生耐药性。

只有专门瞄准制造癌细胞分子的靶向药物的出现,才使个体性、差异化的癌症治疗成为可能。从理论上讲,它可以在高效杀灭癌细胞的同时,对健康的正常细胞毫发无损,这无疑是一种翻天覆地的革命。“在目前阶段,我们还不能指望靶向治疗可以彻底取代传统的化疗。它绝对不是不死神药。不过,靶向药物在改善患者生命质量、提高治愈率方面所能达到的高度是以往不可能企及的。只要可以把急性的、必死的癌症变成一种像糖尿病一样可以长期与之共存的慢性疾病,我们就能腾出手来,寻找更好的解决方案。”石全微笑着说。

制药业的最后一根稻草或下一桶金

医学研究的重要方向,很多时候未必与制药业大力投入的方向重合。原因很简单:“与微软、通用、百事可乐一样,我们也是商业经营,希望通过出售产品获取利润。没有利润,就不会有资金,不会有研发,不会有投资,到头来就不会有新产品。”诺华全球CEO魏思乐这样说。在这个意义上,制药业毫无疑义会对具有较高附加值、面向高收入人群、适用范围较广的新药和专利药更感兴趣。

这是一个相当合理的解释。但是,由于制药业与人的生命健康息息相关的独特性,在过去的几年中,许多大型制药公司都曾被扣上唯利是图、借病患的痛苦发财的大帽子。最经常被指责的,就是过多关注于生活方式药物和明星药物——如治疗脱发、肥胖、男性勃起障碍、抑郁的高价专利药——的开发与销售,而对每年夺去几百万非洲人生命的疟疾、嗜睡症、艾滋病的药物和疫苗的投入严重不足。

公众形象的恶化让药厂一旦遇到药物副作用诉讼案时,先就输掉了印象分。2005年轰动一时的默克万络巨额赔偿案,就是一个很好的例子。从目前公布的证据看来,并没有迹象表明默克早已知道万络有如此严重的致死副作用而依然恶意对FDA和公众隐瞒真相。最多,是对副作用估计不足。而通过对医生进行“培训”,鼓励他们多向患者开具万络处方,并给予一定好处,虽然被曝光后看似肮脏丑恶,但其实却是整个制药业的通行推广手段。德州的陪审团之所以会做出令全世界哗然的决定,更多是一种杀鸡儆猴的姿态:我们这些患者,对你们这种药厂过去一段时间的做法觉得很不爽。虽然医患之间,后者永远处于劣势,但在某种特定的情势下,患者也能让大药厂很难受。做出上述推断的一个重要依据是,11月3日,在第二起有关万络的赔偿诉讼案中,陪审团判定默克胜诉,不必为一名60岁越战老兵的心脏病承担责任。其实,这起诉讼案在许多方面上都与德州的案例惊人相似,然而,这一次,陪审团的怜悯心似乎给了在股市上几乎一蹶不振的默克。

有默克的例子在先,近年来同样被诉讼困扰的各大药厂纷纷开始反省公众形象的重要性。《华尔街时报》的一篇文章指出,在这种情形下,癌症治疗药物开始成为越来越多大型制药厂的一个新出口,从癌症靶向治疗药物占了FDA审批队列中的大多数就可得知。虽然一个药的研发常常要追溯到10年或更久以前,但如此密集地倾向某个领域,却显示出一种战略决策上的转型。

这一转向,其实有很多深层次的原因。其中一个几乎没有一家制药公司愿意承认但却事实上存在的原因是,癌症药物的诉讼风险相对较小,有助于确立药厂救死扶伤的良好形象,还能显示自身的研究开发实力。前几年,曾经流传过一个笑话,好药就是吃不死人也治不好病的那些药。但这种情况业已改变。毕业于湖南湘雅医学院的医学博士袁小瑜说,“像万络这样的药,本身所治疗的病并不致命,所以一旦引起严重的可以致死的副作用,公众的反响就会特别大。而那些以治疗癌症为目的的药物,虽然几乎都有严重的副作用,但两害相权取其轻,公众相对就会比较宽容。”作为佐证,2003年底,英国阿斯利康公司生产的抗癌药物易瑞沙经某临床试验初步结果表明,并不能延长晚期肺癌病人的生命,而且有潜在的危险副作用。如果换作别的药,这早已成为一桩轰动的丑闻,然而,易瑞沙时至今日却依然在被使用——虽然它对一部分人也许没有效果,但对另外一部分人,却不排除这种可能。哪怕只是一种可能性,对于许多晚期癌症患者来说,已经足够了。

将重心转向癌症靶向治疗药物的另外一个原因是,它能够显著减少药物的研发成本。时至今日,几乎没有一家制药厂不被连年高涨的新药研发成本所困扰。目前,一款新药的研发成本,已经高达12亿到15亿美元,按照现有的增长幅度,到2010年,这个数字将上升到20亿美元。礼来(中国)总裁欧泰格(Jorg Ostertag)在接受记者采访时指出,“这是任何一个制药公司都不愿承受也无法承受的”。

为什么新药研发的成本会这么高?综合石全博士的介绍及《神奇的抗癌药丸》一书中披露的细节,我们得以对此有所了解:一个名牌药,从开始合成化合物到最终上市,通常需要12年到15年时间。一般来说,每合成10000个化合物,只有1个可以被筛选出来进行开发,每开发的4个化合物中,只有1个有可能取得经济上的成功,而且,它们受到专利保护的时间平均只有9年。在研发中,最大的一部分成本花在临床实验上。一方面,是FDA提高了药物审批时所需的临床试验数目(从80年代的35个增加到90年代的65个),但另一方面,却是越来越少的患者愿意加入到临床试验中来(在美国,只有4%的癌症患者参加临床试验)。这就使招募试验者成为一笔巨大开支。在临床试验结果得出后,还要等待FDA漫长的审批过程。因为这种种原因,在过去几年中,FDA批准的新药每年不过二十余种,远输当年。对于产品线就是生命线的制药公司来说,这种情况显然不是个好兆头。

然而,癌症靶向治疗药物的开发却可以将这个过程中的很多步骤简化。首先,分子靶向技术和生物标记让研究者寻找化合物的过程变得更有的放矢,而不是像以前那样,海量分子式的逐个排除。其次,对于癌症治疗药物,FDA的审批相对较为宽松,对临床实验数目的要求不那么严苛,一些刚刚拿到二期临床结果的药品,如果显示出较好的疗效,此前又没有同类药物存在,就极有可能获得快速审批。这实际上就等于延长了药品专利期。今年初,礼来、辉瑞和拜尔纷纷表示将努力降低药品研发成本,礼来更信誓旦旦的向股东表示,到2010年,将把单个新药的研发成本降低到8亿美元。在这个承诺的背后,其实正是向靶向治疗药物的转型。

虽然如此,许多证券分析师对靶向治疗的盈利前景目前还持观望态度。一个重要原因是,迄今为止,面市的分子靶向药物所针对的适应症都非常之狭窄。以力比泰为例,尽管上海飞部肿瘤临床医学中心主任廖美琳在接受记者采访时一再指出,房改之后公众对石棉材料的大量接触可能会导致中国在2010年左右进入恶性胸膜间皮瘤高发期,但她还是坦承,这种病无论如何不会成为一种主流癌症。虽然药价已经高到令普通人难以承受的地步,但要想收回成本,基数如此小的患者群毫无疑问会成为障碍。对于盈利模式,礼来(中国)总裁欧泰格也未能给出令人满意的解释。

不过,《中国医药报》的资深记者靖九江对此有不同看法:“虽然目前上市的靶向治疗药物针对的癌症发病率都很低,但这很可能是一种暗渡陈仓的手段。以这种方式,可以更快获得审批,占领市场,此后陆续申请扩大适应症时,由于药物已经在公众中有了较好的认知度,推广起来就会容易得多。”从目前情况看,这个猜测很有可能与制药公司的战略布局吻合。无论是罗氏、诺华还是礼来,在美国、英国、日本、法国、德国、意大利和西班牙这7大药品消费市场,扩大靶向治疗药物适应症的申请都进行得如火如荼。

市场调查公司Datamonitor的分析师弗勒尔·佩基普斯(Fleur Pijpers)则指出,随着婴儿潮一代进入老年,癌症的发病率必定会逐年上升,而新的治疗手段不断出现,会让越来越多的人长期与癌症共生。如此一来,必将对抗癌药物有长期而稳定的需求。到2014年,靶向治疗的市场将增长到137亿美元。此外,不断出现的新产品会将这个数字进一步增加到192亿美元。如此大的市场,何愁不出现名利双收的明星药物?事实上,美罗华和格列卫已经是明星药物了,只不过,它们不像万艾可那样张扬,不像万络那样充满未知风险,而是默默地创造利润——可是,谁说过只有敲锣打鼓赚来的钱才是钱呢?

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