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无父之鼠

2004-05-19 10:36 作者:鲁伊 2004年第1819期
单性生殖小鼠“辉夜姬”的诞生打破了另一个教条——谁说两个同性的哺乳动物不能一起生下健康的后代

蜷缩在翠绿竹筒中的小鼠“辉夜姬”

1997年,克隆羊“多莉”的诞生打破了生物学上“成体细胞不能够用来制造新的后代”的教条。现在,单性生殖小鼠“辉夜姬”的诞生打破了另一个教条——谁说两个同性的哺乳动物不能一起生下健康的后代?

两个妈妈,没有爸爸。看过《老友记》的人大概一下子就会由此想起罗斯的前妻卡萝和她的同性恋爱人苏珊。不过,虽然罗斯被卡萝和苏珊戏谑地称为“精子提供者”,而从哺乳动物繁育后代的漫长历史看来,雄性所能起到的作用客观地说也无非如此,但精子的存在依然一直是受孕不可或缺的条件之一。然而,随着一只名叫“辉夜姬”(Kaguya)的小鼠的诞生,“父亲”在“受精-胚胎发育-幼体诞生”这个哺乳动物繁殖流水线上的地位,却遭到了前所未有的挑战。

4月22日出版的《自然》杂志上,日本东京农工大学河野友宏率领的研究小组发表论文宣布,通过将两个实验室小鼠的卵细胞中的遗传物质结合起来,他们制造出了世界上第一只真正“没有父亲”的哺乳动物——辉夜姬。

在河野友宏为这只小鼠拍摄的一张照片中,它蜷缩在翠绿的竹筒中,好奇地向外张望。这里面有个典故。产生于9世纪左右平安时代前期的《竹取物语》,是日本最古老的物语作品。物语中的主人公是一个来自月亮、被伐竹老公公发现于竹筒中的美丽女子。因为她在夜里也会周身光彩焕发,便被称为“辉夜姬”。

小鼠“辉夜姬”的诞生并不像传说中的“辉夜姬”那样简单。要了解其中奥妙,首先需要弄清楚一个生物学上的概念——“单性生殖”(parthenogenesis)。

在希腊文中,单性生殖这个词由两个词根组成,分别是“处女,童贞女”(Virgin)和“出生”(Birth)。从字面上,我们就能大概了解它的意思,即卵细胞未经受精而自行分裂,产生新的后代个体。也有人将单性生殖称为孤雌生殖。18世纪中期,瑞士人查尔斯·庞内(Charles Bonnet)在法国研究植物和昆虫时,发现雌性蚜虫在夏天不需受精就可以产生后代,由此首次提出了单性生殖的概念。
在自然界中,只有某些低等植物、无脊椎动物(水蚤、蚜虫)、爬行动物(蜥蜴)、鱼类和火鸡采用单性生殖的办法繁育后代,从未有哺乳动物单性生殖的前例。而且,即使在某些采用单性生殖方式的种群中,单性生殖也只是雄性动物缺乏时的权宜之计。因为单性生殖产生的后代几乎完全是亲代的克隆,在进化生物学上,它被认为是一种劣于有性生殖的生殖方式。著名的“红后假说”——为了留在原地,要拼命奔跑;为了维持生存,要不断更新基因组合——便与此相关。

除了自然界中的单性生殖,从20世纪起,生物学家们也采用了许多方法来促成人工的单性生殖。1900年,德国生物学家雅克·洛布(Jacques Loeb)用针尖刺破未受精的青蛙卵,模拟精子进入卵细胞的过程,完成了第一例人工单性生殖实验。这些刺破的青蛙卵中有一些发育成了正常的胚胎。此后,通过机械或化学的人工诱导方式,几乎所有动物的卵细胞都能够在实验室中未经受精而产生分裂。1936年,格里高利·平克斯(Gregory Pincus)通过改变温度和使用化学触媒的方式,诱导兔子卵细胞完成了自行分裂。这是哺乳动物单性生殖的第一个成功实验。

然而,在对哺乳动物进行的人工单性生殖实验中,诱导出的后代经常发育不全或产生畸变。在小鼠身上进行的实验显示,虽然经过诱导,卵细胞会开始分裂并形成看似正常的胚胎,但这些单性生殖胚胎在子宫中不过10天便会死去。为什么会产生这样的结果呢?科学家们一直怀疑,这可能与“遗传印记”(genetic imprinting)有关。

通常认为,哺乳动物的胚胎需要来自母亲和父亲双方的遗传物质正确结合,才能够正常成长发育。虽然卵子和精子携带的遗传基因是彼此对等的(等位基因),而且对于大多数遗传基因而言,不会特别区分哪些遗传信息来自母亲,哪些来自父亲,但在某些基因上,却拥有不同的印记。这些印记可以控制基因的表达,某些基因在卵子中是关闭的,在精子中却是打开的,另外一些基因则恰好与此相反。

一般而言,只有当精子和卵子齐备时,所有的关键基因才能俱全。而在单性生殖胚胎中,两组染色体都被打上了“雌性”的印记,因此可能拥有超出正常数量一倍的某些基因,但却缺乏另外一些基因。这就使胚胎在发育到一定阶段时难以为继。

为了越过这个障碍,其他的研究人员曾经想出了针刺、电击和化学药剂诱导等多种办法,但均未能成功。河野友宏及其同事另辟蹊径,采用了一种更为巧妙的方法:让一个卵细胞中的细胞核变得“男人气”,使它能够充当精子的代替品。

研究人员先是从一只新生的雌性小鼠体内提取了一个卵细胞。提供这个卵细胞的小鼠此前经过基因改造,体内缺乏一种名为H19的基因和一个可以导致Igf2基因关闭的基因片断。H19基因通常会影响形成遗传印记的过程,而Igf2则对生成某种促进胚胎发育的蛋白质起决定性作用。一般来说,只有源于精子的DNA才能生成此种蛋白质。

经过这样的预处理,研究人员获取的卵细胞便拥有了类似精子的遗传印记。随后,他们把这个充当精子的卵细胞中的遗传物质与另一个取自成熟雌性小鼠体内的卵细胞采用核转移技术相熔合,经过人工催化,最终形成了早期胚胎。

这个过程说来容易,操作起来却相当复杂。“我们一共对598个卵母细胞进行了连续核转移,经过试管培育和人工催化,78%的卵母细胞变成了单细胞的单性生殖胚胎。在试管中培养的457个卵细胞中,91.2%发育到了胚泡阶段。”河野友宏指出,“随后,一共有371个胚泡被移入26只雌性小鼠的子宫内,使其中24只怀孕。出乎我们意料的是,当对怀孕19.5天的母鼠进行解剖时,我们发现了10只活着的小鼠和18只死去的胚胎。经过抢救,最终只有2只小鼠活了下来,而辉夜姬便是其中之一。”

两只活下来的小鼠出生时的体重分别为1327毫克和1310毫克,与正常有性生殖初生小鼠的体重基本相同。通过对另一只小鼠体内超过1000个基因进行分析,研究人员并没有发现任何异常之处。而辉夜姬的表现更是出人意料。现在,她已经健康地长到了14个月大,并且在正常交配后产下了自己的子女。

在有关小鼠“辉夜姬”的消息传出后,VOA的新闻标题写道:“谁还需要男人?”在Yahoo的相关新闻的讨论版上,也出现了许多女同性恋家庭额手相庆展望未来的帖子。然而,在许多专家看来,无论是忧虑还是欢庆,现在都为时过早。

姑且把道德伦理的问题放在一边,从技术上讲,要实现单性生殖从鼠到人的飞跃就不是一件容易的事。2∶457的成功率对于人体试验来说,几乎是无法接受的,而要把一个人进行基因改造,人为改变其卵细胞的基因,对于操作者和被操作对象而言,也不是件小事。更何况,虽然辉夜姬已经健康生子,但依然没有人能保证她真的与常鼠无异——克隆羊多莉也做过母亲,但却过早夭亡,而且后期健康状况甚差。正如剑桥大学进化生物学家苏拉尼(Azim Surani)所说的,虽然大众媒体可以由此附会说男性现在变得有点多余,但研究人员所做的其实却并不足以支持这一论断。

剑桥巴布拉汉研究所(Babraham Institute in Cambridge)的生物学家伍尔夫·里克(Wolf Reik)指出,这项研究的意义主要在于对未来人类生物学和生殖技术的重大影响。我们知道,许多遗传疾病都与遗传印记有关,如果更多地掌握影响遗传印记的基因的知识,就使科学家们能够找出回避遗传印记缺陷的办法。另外,遗传印记缺陷也是导致目前动物克隆和人工生殖技术效率不高的主要原因之一,而河野友宏认为,Igf2和H19便是解决问题的关键答案。接下来,他和他的同事将使用猪作为实验对象,尝试制造出一只单性生殖的猪。

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