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水稻基因:7000万债务的辉煌

2002-10-31 17:54 作者:李伟 巫昂 2002年第16期
华大基因研究中心的经营

胡松年告诉记者,有很多作家找到华大,想把他们的故事写成小说和电视剧本,就像徐迟写陈景润一样。但基础研究并没有那么浪漫,华大的生存依旧艰辛。4月5日《科学》杂志用14页篇幅来发表《水稻基因组序列草图》的论文,这是中国科学家独立完成植物测序工作。华大基因研究中心是该研究的主力,也是荣誉的获得者,但它同时也是7000万元债务的承担者

“华大是个怪物”

杭州西湖边著名景点“曲苑风荷”边有一座静谧的小院,“华大基因研究中心杭州中心、中国科学院人类基因组生物信息中心南方基地”就坐落在这里。

4月11日胡松年博士在接受本刊记者采访时说,“我们的身份是双重的,华大是一家非盈利的民营公司,而中科院则代表政府机构。参与商业性较强的项目时华大写在前面,后面是‘暨中科院基因组生物信息中心’,如果公益性强,则把‘暨’的两端做一个翻转。”胡松年是华大基因杭州中心主任,今年33岁。华大成立了4年。“华大是个怪物,但它做了很多事情,国外学界会把功绩笼统记在中国科学家名上,但他们很可能不知道华大。”华大的4位创始人之一,现任副总于军对记者说。于军1955年出生,80年代初留学美国,即从事人类基因组的物理图研究,是华盛顿大学基因组中心的创始人和运作人之一,是人类基因组计划中第一位举足轻重的华人。

一个星期之前的北京科学会堂,美国《科学》杂志主编鲁宾斯坦专程来中国召开新闻发布会,他的兴奋在于“中国科学家为解决世界饥饿问题向前迈了一大步”。于军与胡松年是《水稻基因组序列草图》论文的第一、第二作者。这份覆盖92%水稻基因组的草图发现,籼稻基因组共包含4.66亿个碱基对,基因数量在4.6万至5.6万之间。水稻这种禾本科植物养活了世界一半以上人口,它天书般的秘密终于被揭开了第一层面纱。

论文有一个近百人的作者名单,其中四位主要作者是:于军、胡松年、王俊、王刚,除了王刚是加拿大科学家外,前三位都来自华大基因研究中心。事实上,华大的北京中心和杭州中心承担了这次测序的绝大部分工作。他们把最终成果数据库放在自己的网站和美国国家生物技术信息中心(NCBI)的网站上免费下载。数据公布后一个月多月里,总共接受了1万多次访问,有550次下载,但来自国内的访问却少得可怜,只有50多次,其中大部分还是浙江大学内部的。“我们是做基础研究的,但现在还要去推动应用发展,国内很多企业和研究所对它能做什么还不清楚。”胡松年说,“而美国有60%的种子都来自分子育种。”4月初华大基因杭州中心和浙江大学搞了一个培训班,讲授水稻基因组草图的应用方向与可能性,总共有40多人参加。

“为1%而生,为水稻而死”

水稻项目成功后,华大的人都松了一口气,抛开科学的意义不谈,水稻项目之于华大更像汪洋中的一块木板,生死存亡系于一线。“水稻如果不做,或做砸了,华大就得解散,”胡松年说得很坦然。

2000年的春天,以华大为主承担的人类基因组计划的1%测序任务已接近尾声,草图基本完成,而下一步要做什么还未可知。1998年,杨焕明、汪健、于军、刘思齐为承接1%测序任务,在体制外创立了华大,当使命行将结束时,华大对未来不得不重新考虑。“当时我们有十几台测序仪,处境比较尴尬,麻省的圣路易研究中心有一百多台,赛来拉公司更是有几百台。华大要获得新的发展,必须借助新的项目。”胡松年说。那年春天,华大的几位决策人都比较焦虑,“生物研究有两样东西价值最大,一个是人本身和疾病的研究;另一项就是食物,粮食或是食用动物。”于军回忆说,“中国人的主食是水稻和小麦,还有猪肉,相比下来哺乳动物的基因数量要比植物大得多,而小麦要比水稻复杂得多。我们选择了比较容易而且也是入门项目的水稻,水稻成功了,可以渗入到小麦和玉米。”当时惟一的一个有利条件是,袁隆平杂交成功的超级水稻,它的父本是纯种籼稻;水稻有两大亚种,一个是高纬度的粳稻,另一种是低纬度的籼稻,“从杂交的最终结果上,籼稻的产量是更是无法比拟的,这为我们明确了研究对象——纯种籼稻。”于军说。

事实上外在环境更为严峻。美国的孟山都公司已经在2000年4月宣布完成了水稻基因组的框架图,只是没有公开数据;瑞士与美国的合资公司先正达(Syngenta)、日本科学家牵头的公益组织——“国际水稻协作组”也早已开始了工作。所不同的是上述三家的研究对象是粳稻而不是籼稻,“尽管如此,在科学竞争上的基本规则是只有第一,没有第二。特别是如果日本的‘国际水稻细作组’的数据公开后,我们就失败了,再怎么努力价值也不大。”胡松年说。

华大的第一个项目是研究噬热菌,接下来就申请到了1%任务,而且得到国家立项,拿到7000万元的经费。华大的一位负责人接受采访时曾说,“噬热菌是个幌子,做了它我们就可能拿到1%;而后来1%也是个幌子,为了我们做水稻、猪和家禽。将来华大最终是要做中国人自己的测序和多态性研究。”这一个接一个的幌子为华大带来了名气和资金;华大要生存,也只有依靠这些“幌子”一次次艰难地证明自己。

华大的副总汪健在内部会议上几次半开玩笑地说,华大“生于1%,而死于水稻”。

财务困境

回到2000年5月11日,在北京空港工业区的华大总部,国家杂交水稻研究中心、华大基因研究中心、中科院生物信息中心签署了协议,共同启动“中国超级杂交水稻基因组计划”。三方代表人分别是袁隆平、杨焕明和朱立煌。袁隆平提供上游水稻的育种、育苗和相关背景知识,杨焕明的华大做测序,当时遗传所副所长朱立煌主持后期应用性开发。华大与水稻所、遗传所的协定也只是简单的君子协定,讲明合作而没有资金往来,同时只是说将来的成果共享,并没有达成决议是否向世界公开数据。“这里面的一个主要原因,是由于经费没有落实,不知道将来谁买单,因而成果的处置也没法说定。”胡松年说。这时水稻研究的账上还只有科学院拨付的资金500万元人民币启动资金,而华大对项目的预算却已达到2000万美元。

据胡松年介绍,水稻基因组测序的全面展开是在2001年7月,此间的一年零两个月华大忙于各种准备工作。他们先后采购了60台Megabace毛细管测序仪,每台价值250万元,自己编制组装基因计算机软件,引进曙光3000和Sun10000大型计算机机组,选苗育种也相继展开。而最重要的就是去找钱。

找钱的路径和“1%项目”如出一辙——希望政府立项提供资金支持。胡松年至今还保留着很多申请报告,分别投向自然科学基金会、科技部、农业部以及各地政府。“973”、“863”都申请了,论证会也开了一场又一场,但始终没有决议。主要原因还是风险大而近期看不到效益。而最终获得科技部的立项是在2001年9月中旬,一个星期后,华大的测序工作已基本完成。

2001年5月,日本牵头的“国际水稻协作组织”宣布年底将完成水稻基因组草图;这个外在刺激使华大无法再等待。好在浙江省和杭州市政府分别为华大提供了5000万元3年期贴息贷款和1000万元1年期贴息贷款。2000年华大与丹麦政府签署了家猪基因研究计划,2001年第一笔资金400万美元也到位了,同年7月测序工作全面启动。“我们挪用了大部分家猪计划的款项,应该说是违规操作吧,但就是没钱也得干。”华大的一位负责人说。

钱就这么多,不够只能想尽办法降低成本。胡松年说华大的生产方式是“半自动化”,很多设备都没有买,活都是人干的,“我专门算过账,用20个人,一个月工资不过两三万元,但效率顶得上三四台机器”。为了水稻测序,高峰时华大总共投入160人,而国际上一般只需要20个人左右。另一个节约大头是使用国产试验材料。“我们把国外的材料拿来,交给国内厂商做模具能便宜8~10倍。”胡松年说。华大用的“枪头”是1分钱1个,在国外要1毛钱;“96孔板”是2块钱,市价是4~5元,而进口的则要40多元。在国外每个“毛细管”一般只用100次,多了就会影响精度。但厂商在设计时还是留有余地的,在这个狭小的“余地”里华大尽其所能地周旋,平均每根用到了500次,一根“功勋管”竟达到800次。整个测序期间,华大还搞了70多项优化,一个计算上的小参数的改变就能节省上万元。按华大内部的说法,在成本上华大与国际研究机构的距离是一个汇率——也就是说做同样的事,华大用一元人民币,而其他机构则要用一美元。

2001年8月测序进入了高潮,华大决策层下了死命令,所有工作一定要在10月1日前完成。胡松年手中有一个工作进度图,按原来的进度曲线要到年底才能完成,而现在即使全力以赴也要看运气,“这个测序有8道工艺,8个组不能有任何差错和意外。”整个机构开始了疯狂工作,平时一台机器一天检测1100个样品,而最高峰时达到了7600个。

任务终于按时完成,2001年底研究报告抢在日本之前初稿在《科学》上发表。经最终核算,华大的总成本达1.6亿元。在新闻发布会上,杨焕明说:“每分钱都是华大从牙齿缝里省出来的。”

华大向何处去

《科学》杂志的封面——云南红河哈尼梯田被华大做成了两副纪念品,一副上面写有中科院副院长陈竺的题词“民以食为天”;另一副则刻上了资助单位的名称:“中国科学院、国家计委、科技部、浙江政府、杭州政府、北京政府、国家自然基金会”。科技部立项后,相继有政府的投资进入,总计7000~8000万元,亏空尚有7000万元左右。“如果没有当初的贷款,这笔钱够了。”于军说,“事实上这笔国家投入,大部分也还没到账。华大现在有很多设备、试剂的钱都没付。”

胡松年告诉记者,“我们这里没有物质激励,完全是大家想做一番事业,在科学史上留下名字。”于军说得很坦然,他并不从华大拿报酬,每年华大仅替他报销10余万元的机票钱。他在4月底回美国,安葬黄谷阳后将辞去华盛顿大学的工作,全力投入华大。而像杨焕明已经把自己全部家当都投进去了。于军向记者谈起华大未来的计划:研究猪基因需要2~3亿元,研究鸡的基因需要1亿元,研究大豆需要2~3亿元,研究中国人的多态性需要8亿元。这些经费大多没有着落,甚至华大目前连申请维护专利的资金都不足。

从商业模式上讲,华大是一家提供科学服务的公司。它的服务对象包括北京阜外医院、北京安贞医院、青岛海洋所、武汉红桃K等机构,收取服务费或分享研究经费。据胡松年介绍,这样的收入每年在1000万元左右,利润约有30%。另一块收入是申请国家研究经费,“以前总要上百万的项目才去申请,现在20万的都去做了”。从账面看,以这两块收入去补贴纯公益项目,还没有看到扭亏的可能。事实上华大在不停接触投资者,希望通过融资渠道解决研究问题。与国内一些大企业也接触过,但没有谈成。“我们的第一个问题是产权不清;第二个问题是近期看不到赚钱的可能,即使在美国,研发一个药品还需要10至15年的时间。”于军说,一个最可行的办法是:有投资银行向华大注入资金,购买有市场有产业联系的公司,进行重组,最后上市,投资银行退出。但问题是华大的研究实在太基础,能直接和他整合到一起的公司微乎其微。

目前华大的生存还主要依靠几位创办者的人脉和声望,老家温州的杨焕明为华大争取到了浙江与杭州的政府支持。学术声望比较高的于军则四处奔波寻找合作项目,近期他要去一趟东南亚,包括马来西亚、新加坡和台湾地区,“日本、韩国的水平比较高,不会用我们的。”记者离开杭州前又去了一次华大,胡松年正和于军8岁的小儿子打羽毛球;于军有两个儿子,大的叫越州,小的叫越洋,“这孩子很聪明,智商130。”胡松年说,“于老师回国后,他们这样的孩子要面临新的选择。”

华大也是一样。

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