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特效药安全的制度底线

2002-10-15 09:48 作者:庄山 2002年第21期
葛兰素史克被杭州一例乙肝患者死亡事件拉上法庭

2000年1月17日葛兰素.威康与史克必成总值249亿美元的合并仪式

全球最大的制药公司葛兰素史克被杭州一例乙肝患者死亡事件拉上了法庭,随之而来的报道在一定程度上引起了乙肝患者的恐慌。患者的死亡与葛兰素公司的药品拉米夫定之间是否存在必然的因果联系还没有确认,但可以肯定,公众媒体不可能在其中担当权威的裁判者,而重要的是,药物安全监测的机制能够达到什么样的程度

患者和媒体引发的事件

“继续服用拉米夫定将发生病毒变异,停用指标就会反跳。”记者在上海和杭州采访的乙肝患者和部分医生都不约而同地谈到这样的感受。

在杭州人的认识里,浙江大学医学院附属第一医院(简称浙一院)传染病科是治疗肝炎的权威机构,浙江的很多肝炎病人最终都会辗转来到这里。

2002年5月17日,记者来到这里,乙肝患者主要分布在二楼的一侧和三楼、四楼。二楼的每间病房有两个床位,都已经住满了患者。杨仁义正坐在靠近门口的病床上看报,听了记者来意他显得有些激动,“现在我们对自己的病情发展都感到恐慌”。杨仁义今年37岁,原来是搞建筑的,1999年4月8日,由于鼻子流血到医院化验得知患上了乙肝,开始在杭州第四人民医院中药治疗。2000年6月8日,医生推荐吃拉米夫定,三个月后,各项指标都明显好转,然而2002年3月27日化验后,主要指标HBV DNA又转阳性,YMDD病菌发生了变异。他拿出厚厚的一沓病历说:“发病后我一直休息,每天按时服药,每个月也都准时复查。”

随后进来的3名青年都是与杨仁义经历类似的患者,他们真正对服用拉米夫定产生病毒变异感到忧虑,起因是看到了2002年5月8日杭州《都市快报·金周刊》一篇题为《对一宗乙肝命案的独家调查》的文章,文中详细记录了一位患者的经历。

据这篇报道说,这位名叫单玉泽的患者在杭州市第六人民医院医师推荐下于1999年12月1日开始吃拉米夫定,服药3个月后,即2000年的三四月份,化验结果各项指标全部转阴。然而到2000年9月化验时“原来转阴的全反过来了,而且还出现了黄疸”。此后辗转了3所医院,38岁的患者最终于2001年1月20日死在浙一院病床上。

导致单玉泽的家人提起诉讼的原因是他们几经周折从新西兰买回的同样一盒药的说明书,记者采访时看到了这张说明书复印件上有这样的文字:该药品的“临床效果的完整报告尚未得到,有待进一步研究”。“能否治愈传染性乙肝或只是控制病情,减少与肝脏有关联的一些健康问题仍不得而知。”“切记:本药品仅供你本人服用,不要给别人服用,即使别人的症状与你相同,也不要给他们使用,因为这样做会害了他们。”而在中国的销售说明和宣传广告中,这些带警示性的语言却没有出现。

针对这些问题,上海市京达律师事务所高级合伙人律师何林于2002年2月9日曾致电葛兰素史克公司总部,2002年2月22日署名Jane Liu的回复称:“很遗憾,从您的传真来看,我们之间似乎存在某种误解。”公司因此安排了上海办事处的相关人员与何林联系。

单玉泽事件在杭州媒体披露后,葛兰素史克公司在“关于贺普丁(即‘拉米夫定’中译名)事件的说明”中作出解释说:“贺普丁在包括美国、日本、新加坡在内的60多个国家获得批准,并应用于临床。值得指出的是,美国FDA所批准的贺普丁的应用范围比中国药政管理部门批准的应用范围更宽。在美国,2岁至16岁的人群亦可使用贺普丁,而在中国,该药目前仅限于成年患者使用。”

“贺普丁在中国的说明书是根据中国的药品注册规定,参照原产地英国的说明书,经过严格审批的,完全符合中国有关药品管理的规定。我公司在过去、现在和将来都本着对患者负责的精神,将最新的研究成果和临床经验与医学界分享。”

葛兰素史克(中国)投资有限公司市场传媒经理郑玮进一步解释说:“对所有的处方药来说,都是根据各国国情、法规制定说明书,各国的说明书都不同。处方药的说明书是针对医生的,医生应该会理解。”

单玉泽案的代理律师、浙江君安律师事务所唐国华对此有不同看法,他认为:“这是掩盖知情权的行为,直接导致了损害患者健康权的后果。”

葛兰素公司的解释似乎没有消除患者的疑虑,他们始终觉得这种解释不是对问题的正面回答。“我要早知道这些,说什么也不选择这个药。”清瘦的倪力说话时整个人好像陷在了椅子里一样,他是中国东方航空公司上海嘉里中心售票处副经理,他从1999年初开始服药,2001年12月份发现病毒变异后停药,现在依靠2天打一针干扰素来维持。如今他最担心的就是:“几年之后,变异的乙肝病毒会不会发作呢?”

权威的不确定性

病人心理是极其脆弱的,他们跑到医院是为了寻找令他们信服的权威解释。医生们有时是茫然的,他们也需要领域内的专家充当他们的心理支柱。然而当这个权威的链条各环节都有松动的时候,最底端患者的不安就可想而知。倪力在不同的医生处听到了能否服用拉米夫定的不同说法,一位医师关于“拉米夫定肝炎”的提法更是深深印在了他的脑海中。

葛兰素公司给心理动荡的患者答复是:“贺普丁1998年获准在中国上市。在此之前,该药的安全性和疗效已经过充分临床验证。上市以来,患者和医生都对贺普丁的疗效和安全性给予了充分肯定,患者生命在贺普丁的帮助下得到延长和挽救。……目前,葛兰素史克仍严格遵循国家关于处方药的管理规定,协助国家指定的临床研究单位,对该药进行跟踪监测。”

但是这样一份说明并没有重新树立起患者的信心,浙一院的患者干脆把他们的医生分成了“拥拉派和反拉派”。杨仁义的主治医师余春艳说:“这个药我真没怎么用过,这几个病人都是住院前开始吃的。”她刚查房回到办公室,说话速度比查房时快了许多,“病毒变异也有一点事都没有的,不是用了这个药就不好了,这个很难说。”对于什么样的人适合吃拉米夫定,她的解释是“要问专家”。

拉米夫定拥有一个由9人组成的临床应用专家指导小组,由他们拟定了临床应用指导意见。浙江一位从事了多年临床的医学博士江明(化名)使用拉米夫定非常谨慎,他说:“指导意见缺乏可操作性,拉米夫定的功能不能否定,但后面暴露出的问题更大,怎么解决?另外,长期服用,根据到底是什么?”余春艳虽然很少用拉米夫定,但她对待专家小组的指导意见却很认真,她坚定地认为:“他们都是经验丰富、有权威的。”

郑玮介绍,葛兰素公司自1999年起,组织过多次肝病研讨会,专家们对拉米夫定在临床应用中的1999、2000年指导意见及2001年专家共识都给予了充分肯定。其中《2001年拉米夫定临床应用专家共识》第八条中指出:“拉米夫定治疗6~9个月以上少部分患者可能出现YMDD变异株,并随治疗时间延长发生率增高,治疗1年时约15%。一般来说,YMDD变异株致病性不强,ALT轻度升高,临床表现较轻微,继续治疗大部分病人仍可获益。YMDD变异株导致的肝炎加重偶有报道,应引起临床的重视,加强对其临床表现及治疗的研究。”

这份长达4页的专家共识对拉米夫定的临床应用作出了全面阐述,但同时也有一些专家对此质疑。其中上海一位从事了一辈子临床医学的内科教授、传染病专家吴要清(化名)很激动地说:“一年变异公认的数字也达到了20%,而三年的变异率在60%以上,变异后病毒的危害性成倍增加。”吴要清曾经为拉米夫定的临床应用专门到温州工作了一年,他认为“这个药有很多问题需要考虑”。

当然,要认定某种药物的安全性问题并不是如此简单,浙一院办公室主任、肝脏外科专家王东生说:“专家的意见是正确的,不管怎么说,贺普丁目前还是抑制乙肝病毒最好的药物。”

制度的介入与操作

资料表明:全世界乙型肝炎病毒携带者约有3.5亿人,中国占1.2亿。国内专家公认的乙型肝炎发病者数字是2000万以上。这一人群中服用拉米夫定的人数暂时难以统计,但国家药监局南方医药经济研究所统计,2001年全国药品零售市场销售金额排名前50位品种中,拉米夫定排名第2位,这多少能够表明“国内患者服用拉米夫定的不在少数”。对于如此众多的服药者,信任缺失是他们面临的最尴尬问题。而权威的建立恐怕不是几位专家的意见所能决定的,国家制度的完善和良好运作才是解决问题的关键。

记者几次与葛兰素公司联系,试图与相关人员有更充分的沟通,但公司方面似乎并不愿意更直接地面对,他们只答应给书面答案。葛兰素认为:“作为处方药,贺普丁应该有医生处方,并在医生指导下服用,我们目前正积极地与医生进行沟通,以协助处理因媒体不实报道可能引发的患者征询。2000年,拉米夫定已被列入了国家基本用药目录,葛兰素史克在中国及全球的使命是让人们能够做得更多,感觉更舒适,生活更长久,从而提高人类的生活质量。”

郑玮认为葛兰素公司的药品安全监测体系是完备的,他说:“据我知道,如果发生类似事件,应该由医院方面来上报。”而王东生解释说:“医院虽然有一套完整的报告程序,但医疗鉴定要由卫生厅组织各医院的专家来做,这样才公正,医院没有这个权力。评定程序是严格的,医院要乱讲,那药厂是要打官司的。”其实,医院的苦衷还不只这些,吴要清说:“上报后,医生、医院分别要负什么责任?现在的关键是没有上报的外在约束。”

北京市药品监督管理局安全监管处副处长丛骆骆向记者解释说:“患者对症服药、药量符合规定,如出现不良后果就是不良反应,有关各方必须搜集情况,及时上报。”国家药品监督管理局安全监管司药品评价处处长高国标强调说:“患者没有鉴定的能力,但也可以上报。医院专业委员会应积极取证研究,不管结论如何,都应上报。生产企业也同样负有跟踪、监测的法律义务。国家药品监督管理局于1999年5月1日颁布实施的《进口药品管理办法》第二十五条规定‘获得《进口药品注册证》的国外制药厂商,必须按照国家药品监督管理局药品不良反应监察管理的有关规定,及时报告进口药品使用中发生的不良反应,包括在国外的不良反应。未按规定报告进口药品的不良反应而造成的一切后果,由国外制药厂商负责。’同时,1985年7月1日实施的《中华人民共和国药品管理法》第二十五条规定‘国务院卫生行政部门对已经批准生产的药品,应当组织调查;对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品,应当撤消其批准文号。”

高国标介绍,药品再评价是要根据上报的信息完成的,他举出前两年发生的PPA事件作为例证,“PPA在美国发生了几十例严重不良反应,我们得到信息后,在中国也撤消了其批准文号,有关国民生命健康的问题,国家当然是非常重视的”。

不能否认,中国的药品监管从法制到体系上都是比较完备的,但超过2万个品种,15万个批准文号的药品市场又实在是一个庞大的管理工程,高国标认为:“问题的关键是监测手段是否能够把有效信息迅速收集起来。”

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